MTBVAC: una vacuna para salvar 1,5 millones de vidas

19/07/2017 2 comentarios
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Se necesita una vacuna efectiva contra la tuberculosis: durante el tiempo que tardas en leer este artículo habrán muerto unas 20 personas por tuberculosis en el planeta.

Ya hemos comentado aquí en El rincón de Pasteur en otras ocasiones sobre la vacuna española MTBVAC contra la tuberculosis. Ahora, el grupo liderado por Carlos Martín de la Universidad de Zaragoza acaba de publicar en Nature Communications un nuevo avance de esta prometedora vacuna.

La tuberculosis sigue siendo una enfermedad mortal, responsable de más de 1,5 millones de muertos cada año. Además la aparición de cepas multirresistentes a los antibióticos agrava el problema de esta enfermedad y hace más necesario aún una vacuna efectiva. En realidad contra la tuberculosis ya tenemos una vacuna: el bacilo Calmette-Guérin (BCG), una vacuna viva atenuada de Mycobacterium bovis, que se desarrolló tras años de cultivos secuenciales en el laboratorio (230 veces seguidas durante 13 años, para ser más exactos). La primera vez que se empleó en personas fue en 1921 y, probablemente haya sido la vacuna más empleada en la historia. Durante muchos años se ignoraba qué mutaciones tenía esta vacuna que la hacía atenuada. Hoy sabemos que a esta cepa vacunal le faltan más de cien genes, entre ellos una región denominada RD1 que contiene los factores de virulencia ESAT6 y CFP10, dos de las proteínas más inmunogénicas (que inducen mayor respuesta inmune). Aunque esta vacuna ha ayudado a controlar la enfermedad, su efecto disminuye a largo plazo y no previene la tuberculosis pulmonar (la forma más frecuente de la enfermedad y responsable de la mayoría de las infecciones). Además, existen muchas variantes repartidas por el planeta que ofrecen una menor protección. Se necesita, por tanto, una nueva vacuna más efectiva y segura.

Dos antígenos ausentes en BCG y presentes en MTBVAC son esenciales para la protección contra la tuberculosis

Desde hace ya más de 20 años el grupo de Carlos Martín trabaja en una nueva vacuna viva atenuada derivada de la cepa Mycobacterium tuberculosis Mt103, denominada MTBVAC. La cepa Mt103 pertenece al linaje 4 de Mycobacterium, uno de los más repartidos por el planeta. MTBVAC está atenuada por dos deleciones independientes en su genoma: los genes de virulencia phoP y fadD26. phoP es un regulador general que controla la expresión de aproximadamente un 2 % del genoma de Mycobacterium. Entre los genes que controla están varios responsables de la síntesis de lípidos de la pared celular de la bacteria. Además, el mutante phoP aunque es capaz de sintetizar la proteína ESAT6 no la libera al exterior y la acumula dentro del bacilo. fadD26 también regula la síntesis de varios lípidos de la pared celular importantes para la virulencia de la bacteria.

MTBVAC

Experimentos realizados durante los últimos años han demostrado que MTBVAC es una vacuna segura, inmunogénica y que protege mejor que la vacuna BCG frente a la infección por Mycobacterium tuberculosis en distintos modelos animales.

MTBVAC es la primera y única vacuna viva atenuada contra la tuberculosis basada en una cepa de Mycobacterium tuberculosis que ha entrado en ensayos clínicos en humanos

En el año 2015, se inició el primer ensayo de la vacuna MTBVAC en humanos. En esta primera fase (1a), que se realizó en Suiza, se comprobó que MTBVAC era segura e inducía una buena respuesta inmune en adultos sanos. Eso ha permitido comenzar otros ensayos (fase 1b) para probar su seguridad esta vez en bebés y adolescentes sanos en un país endémico como Sudáfrica. Los resultados estarán disponibles a final de año.

Una pregunta que seguía pendiente es por qué la vacuna MTBVAC protege más que la clásica BCG, al menos en modelos animales. Para eso han analizado la respuesta inmnune en tres modelos de ratones a los antígenos ESAT6 y CFP10 y han comprobado estos antígenos (ausentes en la actual vacuna BCG por la deleción RD1 y que presentes en MTBVAC) contribuyen a la mejor protección de MTBVAC. Solamente los ratones capaces de reconocer estos antígenos vacunados con MTBVAC protegen mejor que BCG y cuando se elimina de MTBVAC esta región que codifica para ESAT6 y CFP10, su protección vuelve a ser idéntica a BCG. Según el propio Carlos Martín, "para el estudio de la eficacia de vacunas de tuberculosis no existen marcadores que correlacionen con protección, con lo que los nuevos candidatos a vacuna deben de ser ensayados en países con una alta incidencia de la enfermedad y ver que no desarrollan la enfermedad. El disponer de un biomarcador que nos indique una posible protección en los vacunados, podría acelerar estos estudios de eficacia".

La vacuna BCG protege menos porque le falta la región RD1. Los antígenos ESAT6 y CFP10 (presentes en esa región del genoma) son potentes inmunógenos e inducen anticuerpos protectores. Son importantes biomarcadores de la respuesta inmune frente a Mycobacterium tuberculosis.

El Dr. Nacho Aguiló (derecha) y el Prof. Carlos Martín (izquierda) en su laboratorio en la Universidad de Zaragoza (Foto de Javier Cebolleda, El Periódico de Aragón).

He tenido la oportunidad de hablar con el propio Carlos Martín sobre este trabajo y muy amablemente me ha contestado a un par de preguntas.

¿Puede este descubrimiento servir para distinguir vacunados de infectados?

"Tanto ESAT6 como CFP10 actualmente se usan para los test diagnósticos de tuberculosis basados en las pruebas de producción de interferón gamma (IGRA), diferenciando entre personas infectadas por tuberculosis (IGRA positivos) de las vacunadas con BCG (IGRA negativos). En el ensayo clínico en Suiza en adultos hemos visto que tras la vacunación con MTBVAC hay una mayor producción de interferón gamma tras la estimulación con ESAT6 y CFP10, pero a los siete meses este aumento es inferior a los detectados en infectado por tuberculosis. En el ensayo clínico actual en Sudáfrica es una de la preguntas claves: si la vacunación con MTBVAC podría interferir con el diagnóstico. Ya hay equipos trabajando en otros test diagnósticos que no interfieran con estos antígenos".

¿En qué fase estáis en este momento y cuáles son las previsiones futuras?

"Se ha finalizado la fase 1a de seguridad e inmunidad en adultos en Suiza y para finales de este año esperamos los resultados de la fase 1b de seguridad e inmunidad en bebés en un país endémico como es Sudáfrica. El patrocinador de estos estudios es la biofarmacéutica española Biofabri, en colaboración con TBVI (Iniciativa Europea de Vacunas de Tuberculosis). En el próximo año está previsto que se inicien también en Sudáfrica los estudios de seguridad y de selección de dosis (fase 2a) tanto en bebés como en adultos, con la colaboración de AERAS (Advancing Tuberculosis Vaccines for the World). Mientras esperamos estos resultados, preparamos los estudios de eficacia (fase 2b/3) con otros países endémicos como Madagascar y Senegal dentro de la iniciativa Europea EDCTP (The European & Developing Countries Clinical Trials Partnership).

Si finalmente la vacuna española MTBVAC demuestra ser más eficaz en todos los ensayos clínicos, podría llegar a sustituir a la centenaria vacuna BCG y proteger contra la tuberculosis a millones de personas en el mundo entero.

MTBVAC es la demostración de que en España se hace ciencia de primer nivel y de que las vacunas que salen al mercado suponen muchos años de trabajo bien hecho, para demostrar su seguridad y eficacia. Las vacunas funcionan y salvan millones de vidas.

Gracias a Carlos Martin y todo su equipo por su trabajo.

Reactogenicity to major tuberculosis antigens absent in BCG is linked to improved protection against Mycobacterium tuberculosis. Aguilo, N., y col. Nat Commun. 2017 Jul 14;8:16085. doi: 10.1038/ncomms16085.

Para saber más puedes consultar:

MTBVAC from discovery to clinical trials in tuberculosis-endemic countries. Marinova D, Gonzalo-Asensio J, Aguilo N, Martin C. Expert Rev Vaccines. 2017 Jun;16(6):565-576.