Alcance e implicaciones de la ingeniería genómica actual

14/07/2015 1 comentario
Menear

Las técnicas actuales de edición genética conocidas como CRISPR-Cas9 están haciendo posible que se pueda modificar de forma barata, rápida, específica y efectiva cualquier genoma. Ello abre un amplio potencial para modificar tanto genomas humanos como no humanos y hace cada vez más realistas expectativas sin precedente como curar enfermedades genéticas y explotar la biosfera. Estas oportunidades no están exentas de riesgo para la salud y el bienestar de la humanidad y por tanto requieren de una discusión a fondo de los aspectos científicos, médicos, legales y éticos de estas nuevas perspectivas tal y como sugieren los líderes mundiales en este campo en sendas publicaciones recientes en Nature y Science.

La transición de la medicina actual, marcadamente estadística, a la que llamamos medicina personalizada o de precisión está propiciada principalmente por la combinación de dos tecnologías tan potentes como la secuenciación de ADN y la ingeniería genómica. En pocos años hemos asistido al desarrollo de métodos de secuenciación de gran rapidez y bajo coste que están permitiendo estudios de asociación de cambios genéticos al desarrollo de muchas enfermedades. En la actualidad hay más de 30 empresas en Estados Unidos que ofrecen análisis del ADN completo por el precio de un ordenador personal. La información así adquirida no es de gran utilidad terapéutica y está limitada por la disposición de métodos específicos y eficaces de modificar el genoma humano. Esta limitación se está haciendo cada vez menor gracias a los rápidos desarrollos y amplia aceptación de métodos simples, baratos y muy efectivos de ingeniería genómica como los conocidos como "clustered regularly interspaced short palindromic repeats" o tecnologías CRISPR-Cas9 de cuyas aplicaciones se han publicado más de 325 trabajos en los dos últimos años.

Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna

La primera publicación donde se describe este sistema es de agosto de 2012 y se debe a las investigadoras Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna. El trabajo ha tenido un impacto tal que en estos tres años ya se ha citado más de 900 veces y las investigadoras han recibido por ello el premio Princesa de Asturias a la Investigación del presente año. Según el MIT esta es una de las 10 tecnologías más disruptivas entre las seleccionadas en el año 2014. El furor despertado por el sistema CRISPR-Cas9 no se debe precisamente a que permita hacer cosas nuevas que no se pudieran hacer con otras tecnologías, lo que hace único a este sistema es que es mucho más accesible y fácilmente aplicable. Otras tecnologías previas de edición genómica basadas en nucleasas como las nucleasas con dedos de zinc y las TALENs implican métodos experimentales mucho más complejos. Los únicos requerimientos de las técnicas CRISPR-Cas9 son disponer de la enzima Cas9, que es comercial, y de una guía corta de ARN que sea complementaria a la secuencia de ADN que se pretende modificar. Del poco material que hay en YouTube en castellano de como funciona el sistema este es un ejemplo.

  

En este corto espacio de tiempo estas técnicas se han demostrado viables en una gran variedad de células y organismos. Un ejemplo muy significativo y que supone un gran avance ha sido la demostración que mediante CRISPR-Cas9 se pueden introducir cambios en la secuencia del ADN que corrigen defectos genéticos en animales vivos. Ello se ha realizado en ratones que tenían una enfermedad metabólica del hígado. Esta técnica también permite introducir cambios en el ADN de células madre embrionarias pluripotentes que luego pueden ser cultivadas para producir células específicas que presentan dicha modificación genética como pueden ser cardiomiocitos o neuronas. Todo ello abre, sin duda, nuevas aproximaciones para el tratamiento de enfermedades humanas. Otra faceta de estas técnicas es la posibilidad de crear modelos animales que repliquen con mayor exactitud las enfermedades genéticas humanas facilitando así el estudio de trastornos genéticos todavía inexplorados.

Esta técnica no solo permite modificar células somáticas diferenciadas de animales y plantas sino que permite efectuar cambios en el ADN del núcleo de células reproductoras o germinales que son las que transmiten información genética de una generación a la siguiente. Así, es posible modificar el genoma de embriones y óvulos fecundados y por tanto introducir estos cambios en el resto de las células diferenciadas del organismo en cuestión y, a la vez, asegurar que estos cambios los heredará la descendencia. Esta posibilidad ya se ha demostrado viable en ratones y monos

Junjiu Huang

Sin duda los seres humanos no son una excepción a estas posibles manipulaciones en las células germinales como lo demuestra el trabajo publicado a medianos de abril por el equipo de investigadores chinos dirigidos por Junjiu Huang de la Universidad de Sun Yat-sen en Guangzhou. El trabajo ha usado óvulos humanos que habían sido fecundados por dos espermatozoides en lugar de solo uno. Estos óvulos polisémicos viven y se desarrollan durante solo unos días y por tanto son rechazados en los tratamientos de fecundación in vitro.

Portada del trabajo

El objetivo del trabajo ha consistido en modificar uno de los genes que codifica la hemoglobina, la proteína responsable de suministrar oxígeno a las células a fin de acorregir mutaciones que causan la enfermedad conocida como beta-talasemia. Para ello los investigadores inyectaron los reactivos CRISPR-Cas9 correspondientes en 86 óvulos polisémicos consiguiendo modificar el gen de la hemoglobina en solo 4 de ellos. El resto no sobrevivió o no se modificaron. Aparte de esta baja efectividad del tratamiento, lo que ha sido más preocupante es el hecho de que se han observado modificaciones simultáneas en otros genes distintos de la hemoglobina lo que podría causar daños importantes en el ser que se hubiera podido desarrollar a partir de estos óvulos. Peor todavía, ha sido la observación de que los embriones que se han desarrollado a partir de estos óvulos son embriones conocidos como "mosaicos genéticos", es decir, mezclas de células con y sin modificaciones en el gen.

A la luz de estos primeros resultados las expectativas de poder modificar a voluntad mutaciones genéticas responsables de enfermedades hereditarias en humanos mediante las técnicas de edición de genes CRISPR-Cas9 no son, por el momento, muy brillantes.

George Church uno de los expertos en este campo

Sin embargo, es muy temprano para un veredicto final. La baja efectividad de la técnica así como el problema de los mosaicos genéticos podría ser el resultado de usar óvulos polisémicos. Los problemas detectados también podrían ser debidos a los protocolos de trabajo utilizados que no fueron revisados ni criticados por otros investigadores dado que el trabajo se publicó al día siguiente de su recepción por la revista. También, es evidente que las técnicas CRISPR-Cas9 son muy recientes y serán mejoradas y optimizadas con el paso del tiempo.

El principal problema que se plantea con estas investigaciones con material embrionario humano no es solo de naturaleza técnica sino ética ya que la enorme facilidad de aplicación de esta tecnología permite que casi cualquier persona pueda usarla para fines que no se consideran éticos o realizar experimentos de forma compulsiva que pudieran tener consecuencias indeseadas para la humanidad. Una primera respuesta a estas inquietudes ha sido una reunión de 18 expertos entre los que se encontraban biólogos moleculares, médicos, especialistas en ética y abogados que se realizó el pasado febrero en Napa (California). El principal tema de discusión fue la posibilidad de que las técnicas CRISPR-Cas9 puedan ser usadas para modificar el genoma de embriones humanos y células germinales produciendo cambios en la herencia genética. El documento consensuado que salió de esta reunión se ha publicado en la revista Science el 19 de marzo. En él la comunidad científica recomienda ardientemente no realizar modificaciones genómicas en la línea germinal humana. Por otro lado y de forma independiente un grupo de científicos que trabajan en la industria biotecnológica recomiendan, de forma más categórica y a través de un comentario publicado en la revista Nature del 12 de marzo, una moratoria en la experimentación en edición genómica en la línea germinal humana. Como hemos visto, en poco menos de un mes el trabajo publicado por Huang ha desacreditado estas recomendaciones y se sabe que otros laboratorios tanto chinos como americanos están trabajando en esta dirección. En otras palabras, el genio ya ha escapado de su botella y anda haciendo de las suyas.

Estas connotaciones éticas no son nuevas en nuestra sociedad actual. En los años 1970 se produjo una situación parecida en torno a las técnicas de reproducción humana mediante fecundación in vitro. En aquellos momentos, al igual que ahora, los investigadores y expertos en ética discutieron sobre los posibles peligros de los nuevos avances y se preguntaron si el resultado compensaría los riesgos que las parejas infértiles debían tomar.

Louise Brown, el superbebé

El nacimiento de Louise Brown, el primer bebé probeta, zanjó de golpe y le dio la vuelta a aquella discusión. Ahora consideramos que no solo es ético realizar experimentos de fecundación in vitro sino que no es ético privar a las parejas infértiles el acceso a las técnicas avanzadas de reproducción. ¿Llegará el momento en que se considerará ético, sin discusión, realizar procedimientos de edición genómica en la línea germinal humana para ciertas finalidades? Esta es una pregunta difícil de responder pero no cabe duda de que para responderla habrá que realizar experimentos en embriones humanos para asegurar que las técnicas CRISPR-Cas9 u otras que puedan surgir son seguras y efectivas, ya que, por lo que se conoce actualmente, la eficacia de dichas técnicas varía considerablemente de una especie a otra y de un tipo de célula a otro.