La enfermedad de Alzheimer como fallo en la plasticidad sináptica

06/04/2017 0 comentarios
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Que la enfermedad de Alzheimer (EA) conlleva defectos fundamentales en los mecanismos de plasticidad neuronal, es algo que ya fue propuesto por Ashford y Jarvik (1985) hace más de un cuarto de siglo y que ha sido traído a un primer plano por investigadores eminentes como Mesulam (1999, 2000), Arendt (2001) o Selkoe (2002). Para Mesulam (1999), en la EA los mecanismos de plasticidad se verían sobreestimulados, llevando a efectos neurodegenerativos secundarios. Al romperse el balance entre procesos neuronales degenerativos y regenerativos, surgiría la sintomatología clínica de la EA.

Hace poco más de una década, una serie de prestigiosos especialistas se apercibieron de que, independientemente de cualquier hipótesis de tipo neurobiológico sobre el origen de la EA, existía un elemento común e invariable que siempre aparecía como síntoma inicial: una progresiva pérdida de memoria (en sus diferentes subtipos) como déficit cognitivo básico. Téngase en cuenta que una de las grandes dificultades para diagnosticar precozmente la EA es que, al principio, no se presenta con una severidad tal como para interferir de forma llamativa en las actividades cotidianas y que los déficits de memoria, aunque insidiosos a la larga, a corto plazo o no se diferencian de los producidos durante el envejecimiento normal o se pueden confundir con los que son producto de otro tipo de demencias. Pero el caso es que si buscamos un marcador "gold standard" de la EA, por encima de las placas amiloides, los ovillos neurofibrilares u otros, la correlación estadística más fuerte se encuentra en los correlatos biológicos más claros de esa situación de pérdida de memoria como déficit cognitivo: las alteraciones sinápticas.

Placas de la proteína beta amiloide (en rojo) en el cerebro de un ratón [John Cirrito]

Terry y colaboradores (1991) encontraron no sólo un transporte axonal anómalo en la EA sino también alteraciones en las vesículas sinápticas, algo confirmado en las recientes investigaciones realizadas por Gylys et al. (2004), usando preparaciones sinaptosómicas. Hace poco más de una década, Mesulam (1999), al analizar la posible conexión existente entre formación de depósitos amiloides y degeneración neurofibrilar en la EA, llegó a la conclusión de que estos dos marcadores son manifestaciones independientes de un sustrato común: la perturbación prolongada de la plasticidad neuronal. Mesulam, en su hipótesis, hacía confluir el estudio de Buell y Coleman (1979) sobre pérdida de plasticidad en la demencia senil, los trabajos sobre plasticidad aberrante en la EA a cargo de Scheibel y Tomiyasu (1978) y de Masliah y colaboradores (1991), así como las indagaciones del equipo de Arendt (1995, 1997, 1998) sobre la severidad de la patología en las zonas cerebrales de mayor moldeabilidad plástica. Parece confirmado que en el cerebro adulto la neuroplasticidad es más elevada en el sistema límbico que en otras partes del córtex. Según Mesulam (1999), a los procesos de plasticidad ocurridos en axones, dendritas y sinapsis, les suceden procesos regulatorios que implican señales tales como las de los factores de crecimiento.

Los factores de riesgo que afectan al normal desenvolvimiento de la neuroplasticidad en la EA son múltiples: por supuesto, el más importante tendría que ver con la edad. La edad disminuye la génesis sináptica o sinaptogénesis en respuesta a la experiencia así como en respuesta compensatoria a las lesiones. Siguiendo a Mesulam (1999), los factores que promueven la EA crean un contexto en el que las neuronas han de realizar un sobreesfuerzo crónico para mantener niveles de plasticidad que acaban siendo insostenibles. La pérdida de sinapsis y dendritas en las zonas límbicas y paralímbicas incrementaría la sobrecarga de los córtices de asociación con los que están interconectadas. Tales áreas de asociación necesitarían acelerar la remodelación dendrítica y de los axones. La formación de ovillos neurofibrilares puede ser acompañada o precedida por el incremento de la plasticidad. El planteamiento de Mesulam podría resumirse en el siguiente esquema, en el cual se refleja que una multiplicidad de factores asociados a la EA incrementarían una excesiva carga en la plasticidad neuronal:

Nivel bajo de estrógenos---SOBRECARGA NEURONAL

Apoliproteína E4----SOBRECARGA NEURONAL                                       

Presenilina----------SOBRECARGA NEURONAL-------Ovillos neurofibrilares----EA

Edad-----------------SOBRECARGA NEURONAL                                                

Proteína precursora del Beta-amiloide---------SOBRECARGA NEURONAL-----EA                              

El prematuro desarrollo de ovillos neurofibrilares y de depósitos de beta-amiloide en los cerebros de antiguos boxeadores abonaría las ideas de Mesulam acerca de los cambios neuropatológicos producidos por una neuroplasticidad desquilibrada (en aquellos individuos la sobrecarga es generada por los frecuentes traumatismos recibidos). Las actividades cognitivas tan avanzadas que se dan en el ser humano exigen una alta plasticidad, lo que combinado con una prolongación de la esperanza de vida en nuestros tiempos, explicarían la susceptibilidad del ser humano a una dolencia que, en sí misma, no sería una enfermedad sino una manifestación inevitable de fallos en los mecanismos de plasticidad surgidos en cerebros envejecidos.