De biología sintética y neurociencia

28/03/2014 1 comentario
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Probablemente, en este inicio del siglo XXI, no haya disciplinas más de moda en el ámbito de las ciencias de la vida. Pero, ¿cómo puede la primera ayudar a la segunda?

Recogen los diarios el último hito en el campo emergente de la biología sintética: se ha creado un cromosoma artificial de levadura. Nos comentan que esta hazaña supone un paso más hacia la creación de vida artificial, pero no sólo: dicen que gracias a este éxito estamos más cerca de producir mejores biocombustibles y optimizar la producción de fármacos.

Aunque nos estamos acostumbrando a desayunarnos con este tipo de noticias, ni siquiera los propios biólogos sintéticos se ponen de acuerdo en cómo definir su disciplina, porque, ¿dónde acaba la ingeniería genética y dónde empieza la biología sintética? Para algunos, la mera introducción de nuevos genes en un organismo ya existente puede considerarse dentro del ámbito de la biología sintética, mientras que, para otros, es necesario construir los componentes de novo. No es extraño que no se haya acabado de definir una disciplina que cuenta apenas 14 años de vida (los primeros artículos relacionados, que relataban la construcción de "interruptores genéticos" en bacterias, se publicaron en la revista Nature en 20001,2), así que dejemos de lado estos debates, y centrémonos en comentar si, como relatan en los periódicos, la biología sintética podría contribuir en un futuro (¿será cercano, o será más lejano de lo que creen los optimistas?) a mejorar nuestras vidas. Y en concreto, ya que en este blog se habla fundamentalmente del cerebro, veamos cómo podría contribuir esta disciplina a proporcionar nuevas estrategias terapéuticas para sus enfermedades.

Hemos dicho que los propios biólogos sintéticos dudan al establecer las fronteras de su afición. Pero si les preguntamos (y algunos tengo cerca), quizá la mayoría estén de acuerdo en que uno de los objetivos de la biología sintética es construir "piezas" biológicas estándar, programables y reutilizables. Con esto en mente, la biología sintética puede contribuir a la innovación terapéutica principalmente de dos formas: diseñando estas piezas para controlar genes relacionados con la enfermedad, y construyendo sistemas biológicos inteligentes que, implantados en el paciente, liberen de manera controlada moléculas terapéuticas.

Biomoléculas terapéuticas a la carta

Los últimos años se ha experimentado una verdadera explosión en el refinamiento de herramientas para lo que se llama "edición del genoma". Estas herramientas no son más que proteínas que se encuentran de manera natural en las células y que los ingenieros genéticos y biólogos sintéticos imitan, construyendo sus propias versiones para que actúen según sus necesidades. Si en 2011 la revista Nature proclamaba método del año a las "nucleasas con dedos de zinc"3 (por simplificar, un tipo de tijeras moleculares capaces de cortar los "genes enfermos"), 2012 fue el años de los TALENs4 (otras tijeras, más sencillas de construir para los ingenieros), y 2013 el de los CRISPR5 (el summum de la facilidad para la edición del genoma). Para alguien que está en ciencia y sabe lo que cuesta avanzar, resulta asombrosa la velocidad a la que este campo lo hace. Hablando de noticias en el diario, tal vez recuerden la publicación de un reciente ensayo clínico que reportó que, utilizando las nucleasas con dedos de zinc, se ha podido "editar" el genoma de linfocitos T para hacerlos resistentes a la infección por el VIH, con la idea de re-inyectarlos en pacientes y repoblar su sistema inmunitario. Este tratamiento ha demostrado su seguridad, y en conjunción con antirretrovirales, su relativa eficacia en algunos de los pacientes6.

En el laboratorio en el que trabajo actualmente (sí, ese que se ha mudado a Londres) se utilizan las proteínas con dedos de zinc con otro objetivo: impedir que se produzca la proteína mutante que causa la enfermedad de Huntington (trabajo del que ya hemos hablado aquí). En este caso, las proteínas con dedos de zinc no funcionan como tijeras, sino como señales de STOP (en palabras técnicas, se han acoplado a un dominio represor de la transcripción)7.

En un trabajo similar, se utilizaron proteínas con dedos de zinc para activar la producción de un factor neurotrófico (es decir, un factor necesario para la supervivencia de las neuronas), diseñándolas de manera que fuesen capaces de reconocer el "interruptor" (en palabras técnicas, promotor) de su gen. Este tratamiento fue prometedor en ratas con párkinson inducido8.

Células "inteligentes" liberadoras de fármacos

Para diseñar células que liberen fármacos de manera controlada, el biólogo sintético utiliza células naturales como "chasis", y las programa de manera que responden a ciertas señales (por ejemplo, una subida de azúcar en la sangre, o incluso la luz) produciendo y liberando la molécula terapéutica de interés. Para que estas células no supongan un peligro para el organismo receptor, se microencapsulan en materiales biocompatibles y semipermeables, que dejan escapar las moléculas terapéuticas producidas, pero aíslan las células modificadas para evitar rechazo por parte del sistema inmune, o proliferaciones indeseadas que podrían ocasionar tumores.

En uno de los últimos y espectaculares trabajos en este sentido, salido del laboratorio de Martin Fussenegger, maestro de la biología sintética en el Instituto Tecnológico Federal de Zúrich, se programó células para que respondieran a un incremento en sangre de dopamina (nuestro neurotransmisor favorito, que como sabemos se libera en situaciones de motivación y recompensa), liberando ante esta señal un péptido anti-hipertensivo, el péptido natriurético atrial. Ratones hipertensos con implantes de estas células en la cavidad peritoneal (o sea, en la barriga), pudieron disfrutar de un escarceo con ratonas receptivas sin temor a que les subiera demasiado la tensión9. Otra posibilidad es que estas células artificiales no respondan a señales internas, sino al fármaco que se administra para tratar la enfermedad, de manera que se podrían combinar dos terapias en una.

 Un busto de Hipócrates, que en su tratado sobre la epilepsia coloca la 'mente' en el cerebro, nos resume las estrategias de las que hemos estado hablando. Modificado de Agustín-Pavón & Isalan, 2014.

 Todas estas terapias, que se nos antojan de ciencia ficción, tal vez puedan ser una realidad algún día, si bien hemos de ser conscientes de que ese día puede estar lejos. Hace dos décadas, la terapia génica prometía curar casi todas las enfermedades cuando algunos resultados desastrosos, como la muerte de un paciente o el desarrollo de leucemias, nos devolvieron a la cautela.

Aun queda mucho por hacer...

Los retos en el caso de las enfermedades neurodegenerativas son múltiples: todavía no comprendemos cómo funciona el cerebro sano, y así mal podremos comprenderlo cuando enfermo. Necesitamos descubrir nuevos marcadores tempranos de enfermedad10, porque si en otras enfermedades la intervención temprana es importante, no digamos en el cerebro: ¿cómo podemos reconectar unos circuitos tan intricados una vez las neuronas han muerto?

En todo caso, para hacer realidad estas terapias, es imprescindible seguir invirtiendo en ciencia básica. Aunque haya algún miope (y lo peor es que muchos de estos miopes intelectuales nos desgobiernan) que no lo vea, y clame al viento lo poco que se preocupan los científicos de las aplicaciones, y el poco rendimiento económico que (a corto plazo) supone la ciencia, sin ciencia básica todos estos avances no serían posibles. Al fin y al cabo, el sistema CRISPR, auténtica revolución de 2013, que va a permitir espectaculares avances en la "edición del genoma", era hace poco una mera curiosidad científica para unos pocos microbiólogos interesados en cómo las bacterias se defienden de los virus. Una de esas cositas en las que algunos dicen que hay que recortar...

PS. Todo esto lo contamos en una publicación científica reciente, aquí: Agustín-Pavón & Isalan, 2014. BioEssays.

Referencias

1. Elowitz MB, Leibler S. A synthetic oscillatory network of transcriptional regulators. Nature. 2000 Jan 20;403(6767):335-8.
2. Gardner TS, et al. Construction of a genetic toggle switch in Escherichia coli. Nature. 2000 Jan 20;403(6767):339-42.
3. Isalan M. Zinc-finger nucleases: how to play two good hands. Nat Methods. 2011 Dec 28;9(1):32-4.
4. Sanjana NE, et al. A transcription activator-like effector (TALE) toolbox for genome engineering. Nat Protoc. 2012 Jan 5;7(1):171-92.
5. Pennisi E. The CRISPR craze. Science. 2013 Aug 23;341(6148):833-6.
6. Tebas P, et al. Gene editing of CCR5 in autologous CD4 T cells of persons infected with HIV. N Engl J Med. 2014 Mar 6;370(10):901-10.
7. Garriga-Canut M, et al. Synthetic zinc finger repressors reduce mutant huntingtin expression in the brain of R6/2 mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Nov 6;109(45):E3136-45.
8. Laganiere J, et al. An engineered zinc finger protein activator of the endogenous glial cell line-derived neurotrophic factor gene provides functional neuroprotection in a rat model of Parkinson's disease. J Neurosci. 2010 Dec 8;30(49):16469-74.
9. Rössger K, et al. Reward-based hypertension control by a synthetic brain-dopamine interface. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Nov 5;110(45):18150-5.
10. Mapstone M, et al. Plasma phospholipids identify antecedent memory impairment in older adults. Nat Med. 2014 Mar 9.