50 años de historia del Síndrome de Rett

10/03/2017 0 comentarios
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En 1966, hace 50 años, Andreas Rett publicó sus observaciones clínicas en 22 mujeres jóvenes, con similar patología en el Semanario Médico de Viena. El Síndrome de Rett, nombrado en referencia al neurólogo austríaco 17 años después de su descripción, sigue siendo un desconocido medio siglo después.

El Síndrome de Rett (SR), es una enfermedad rara o minoritaria (aquellas que aparecen como máximo en 1 de cada 2000 personas) que se presenta casi en exclusiva en niñas. Su cuadro clínico se caracteriza por un retraso mental, cambios conductuales, estereotipias, pérdida del lenguaje y, sobre todo, del uso propositivo de las manos, aparición de una apraxia de la marcha, presencia de alteraciones de la respiración y, frecuentemente, crisis epilépticas.

A nivel biológico, es un trastorno del neurodesarrollo ligado al cromosoma X y es producido por mutaciones espontáneas en el gen MECP2. Mutaciones en otros genes como CDKL5 o FOXG1, entre los más habituales, presentan un cuadro clínico muy parecido al SR, aunque la comunidad científica y médica se cuestionan si las mutaciones en CDKL5 deberían considerarse como un síndrome diferente, dadas algunas diferencias notorias entre los afectados como la epilepsia precoz.

MeCP2 es una proteína fundamental para la función neuronal1. Es importante remarcar que el SR no es un proceso neurodegenerativo, a pesar de que se ha observado una reducción del volumen cerebral en pacientes Rett. La función de MeCP2 es compleja y se asocia tanto a la activación de diversos genes como a su represión. Además, su función varía según el tipo celular, lo que incrementa la complejidad de entender su función en el cerebro humano. MeCP2 es pues un interruptor génico. Es un importante mediador de la función epigenética por su habilidad de unirse al ADN metilado.

Los 50 años de historia del SR tiene 3 momentos críticos: su descripción en 1966, la identificación de la mutación causante en MECP2 en 1999 por el equipo de la Dra. Huda Zoghbi2 y los esperanzadores resultados del laboratorio del Dr. Adrian Bird en 2007 demostrando que el SR podría ser reversible restaurando la función del gen MECP2 en ratones3. A pesar de que los mecanismos patológicos a nivel molecular siguen sin ser bien conocidos, durante estos 50 años la comunidad científica se ha volcado en el estudio del SR con el fin de encontrar una solución, que aún se nos escapa. Hasta la fecha, más de 4000 artículos científicos se han publicado en SR y más de 25 ensayos clínicos se han desarrollado, están en proceso o planeados4.

A pesar de que a día de hoy sigue sin existir una cura para el SR, se han hecho muchos avances en tratamientos paliativos, así como mediante terapias asistenciales para mejorar la calidad de vida de las niñas y mujeres Rett. En la actualidad se están llevando a cabo dos aproximaciones para curar el SR. Por un lado están las destinadas a reactivar la copia sana de MECP2 mediante terapias génicas. Estas terapias, aunque muy esperanzadoras suponen un grave problema ya que resulta crítico mantener los niveles de MeCP2 dentro de unos límites en cada célula (un exceso de dicha proteína provoca el Síndrome de duplicación de MECP2, con clínica muy similar al SR). Por otro lado, están las estrategias farmacológicas que intentan restaurar la normalidad en genes que están controlados por MeCP2, que si bien se han llevado ya a fases clínicas, siguen sin poder resolver el problema dada la multitud y complejidad de funciones de MeCP2.

Durante estos 50 años del SR, la esperanza de vida y la calidad de la misma en pacientes con el síndrome ha mejorado muchísimo. En la actualidad avances quirúrgicos como las operaciones de escoliosis o la nutrición enteral han generado un impacto muy positivo en el crecimiento y desarrollo de las niñas. A pesar de una mejora evidente en la práctica clínica, seguimos sin tener opciones a tratamientos óptimos que resuelvan o reduzcan los síntomas del SR. No obstante, el desarrollo de nuevas tecnologías basadas en secuenciación, epigenética y células madre nos acercan a la tan ansiada medicina personalizada para las niñas Rett, y al descubrimiento de nuevos tratamientos. El papel de las asociaciones como la Asociaicón Española de Síndrome de Rett o la Associació Catalana de la Síndrome de Rett ha sido y es vital para financiar tanto la investigación como las terapias asistenciales de pacientes Rett. Una lucha que une familias, investigadores y médicos para que no volvamos a escribir 50 años más de historia.

NOTA: Este artículo ha sido adaptado y publicado en la XV Revista de l'Associació Catalana de la Síndrome de Rett (2015, Nº15).

 

— Bibliografía:

1. Ausió J, de Paz AM, Esteller M. MeCP2: the long trip from a chromatin protein to neurological disorders. Trends Mol Med 2014; 20: 487–498.

2. Amir RE, Van den Veyver IB, Wan M, Tran CQ, Francke U, Zoghbi HY. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nature Genetics 1999; 23: 185–188.

3. Guy J, Gan J, Selfridge J, Cobb S, Bird A. Reversal of neurological defects in a mouse model of Rett syndrome. Science 2007; 315: 1143–1147.

4. Leonard H, Cobb S, Downs J. Clinical and biological progress over 50 years in Rett syndrome. Nat Rev Neurol 2016; : 1–15.