Falsas memorias, recuerdos sintéticos, y la naranja mecánica

19/10/2014 3 comentarios
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Imagínate que pudieras borrar alguno de tus recuerdos, ¿te librarías de esas memorias desagradables que una y otra vez te transportan al pasado? ¿O cambiarías el valor emocional de esa memorias "malas", para que lo que antes recordabas como desagradable ya no lo sea nunca más? Experimentos muy recientes en ratones han logrado algo muy parecido, ofreciendo tal vez una nueva oportunidad para algún día aliviar el malestar emocional que caracteriza a los traumas o el trastorno de estrés postraumático.

¿Quién no ha oído la leyenda urbana de que solo usamos el 10% del cerebro? Es uno de esos mitos sobre lo superpoderosos que podríamos llegar a ser (¿quieres doblar cucharas con la mente como Uri Geller?) si empleáramos todo nuestro potencial cerebral. Échale un ojo a la película Lucy y lo verás en su máximo esplendor.

Este mito es falso y está ya muy explicado (aquí, y muchos más sitios). No usamos todo el cerebro todo el rato, eso es un disparate porque cada parte del cerebro está especializada en ciertas funciones. ¿Te imaginas cómo sería estar haciendo a la vez todo lo que tu cerebro puede hacer? Soñar, correr, cantar, escuchar, beber, comer, respirar, espirar. Todo al mismo tiempo. Es absurdo. Usamos cada vez un trozoa, y menos mal.

Pero este mito nos viene al caso para plantear el tema de esta entrada: ¿cómo se almacenan los recuerdos en el cerebro? ¿Hay neuronas que se activan cuando aprendemos? ¿Cuántas neuronas son? ¿Es la actividad en esas neuronas necesaria y suficiente para almacenar la memoria? En la ciencia de la memoria, este tema se conceptualiza con el término Engrama: es decir, el conjunto de neuronas responsables de almacenar una memoria en particular.

Para entenderlo mejor: sabemos que el patrón de actividad en un lugar del cerebro determinado cumple una función determinada. El córtex visual procesa y codifica lo que vemos a través de los ojos. En la corteza motora, las neuronas codifican comandos para mover los músculos. Siguiendo este razonamiento, podría o debería haber entonces neuronas que codifican los recuerdos. Hay varias zonas del cerebro candidatas (el hipocampo, la amígdala, y otras) donde el aprendizaje podría reflejarse en ciertas neuronas cuya actividad codificara la memoria. Esta es una hipótesis vieja, al menos de principios del siglo pasado, pero sólo hasta hace poco ha habido evidencias experimentales que la sostengan directamente.

BrainBow - Giro Dentado

 

Poniendo a prueba el engrama

Es aquí donde entran en juego los recientes métodos de control de la actividad neuronal, como la optogenética (controlar las neuronas con luz, si nunca has oído esta palabra lee primero esto y esto) o la farmacogenética (controlar las neuronas con una sustancia química).

Estas técnicas han permitido evaluar la hipótesis del engrama de una forma causal. Es decir, han permitido manipular la actividad de un conjunto de neuronas determinado (justo aquéllas, o una fracción de aquéllas, que se activan durante el aprendizaje) y comprobar si la actividad de esas neuronas es necesaria y suficiente para que la memoria se manifieste. Así es como una serie de estudios recientes y bastante espectaculares apoyan la hipótesis del engrama (solo ciertos subconjuntos de neuronas son los responsables de almacenar memorias puntuales). Es decir, no todo el cerebro, sino una parte, aprende cada vez (y seguramente esa parcialidad contribuye a la capacidad del cerebro de almacenar mucha información).

Los primeros estudios causales sobre este tema se dedicaron a manipular la actividad de neuronas en función de los niveles de CREB, una molécula (como vimos en una entrada anterior) bastante famosa en la maquinaria molecular de la memoria. En estos estudios, investigadores del grupo de Alcino Silva en UCLA (EEUU) lograron aumentar los niveles de CREB solo en una fracción de neuronas dentro de la amígdala en el cerebro del ratón. De esta forma, forzaron a que esas neuronas se activaran durante el aprendizaje. Después, los investigadores sometieron al ratón a una prueba de condicionamiento, y a continuación destruyeron[1] o silenciaron [2] esas mismas neuronas con niveles altos de CREB. La predicción era que si esas neuronas eran importantes para la memoria, el bloqueo de su función debería impedir el recuerdo. Y esto es justamente lo que observaron.

Este hallazgo sugería que las neuronas que eran activas durante una experiencia (las que tenían nivel mayor de CREB), eran necesarias para el recuerdo. Otras observaciones apoyaban esa idea. Primero, la eliminación del mismo número de neuronas de forma aleatoria (independiente del nivel de CREB) no afectaba la memoria. Segundo, la memoria perdida reaparecía cuando se dejaba de silenciar las neuronas. Tercero, solo se perdía una memoria específica, pero no otras. Es decir, al manipular las neuronas que se activaron durante un aprendizaje, esa memoria se bloqueaba, mientras que otras memorias (en cuyo aprendizaje se activaron otras neuronas distintas) seguían intactas.

Parecía ser, pues, que había un engrama especifico, es decir, un conjunto de neuronas que albergaba una memoria concreta, y que CREB tenía un papel en decidir cuáles eran las neuronas dentro de una zona del cerebro que iban a participar en el engrama.

Un resultado consistente y complementario ha aparecido utilizando una intervención opuesta: estimular neuronas (en lugar de silenciar). Para examinar la idea del engrama, investigadores liderados por Susumu Tonegawa del MIT (EEUU) lograron expresar la proteína ChR2 (la opsina utilizada en optogenética) en una fracción de neuronas, en concreto aquéllas que se activan durante el aprendizaje (esta vez en otra área del cerebro, el giro dentado, una parte del hipocampo). Así los investigadores pudieron estimular posteriormente esas mismas neuronas (previamente activadas durante el aprendizaje) utilizando la luz azul que activa a ChR2.

La idea era similar a los experimentos que hemos visto antes: si las neuronas que se activan durante el aprendizaje almacenan la memoria de ese aprendizaje, entonces su activación experimental debería forzar el recuerdo. El resultado fue espectacular. Cuando los investigadores encendían la luz azul, el ratón recordaba, cuando apagaban la luz, no mostraba signos de recordar [3]. Volvían a encender y recordaba, apagaban otra vez y dejaba de recordar. Esto ofrecía una prueba contundente de la hipótesis del engrama.

 

Engañando a la memoria

Una crítica a estos estudios es la siguiente: ¿cuán similar es en realidad el recuerdo evocado experimentalmente al recuerdo natural que ocurre de forma espontánea? Estudios posteriores sugieren que ambos son parecidos. De hecho, el cerebro puede utilizar el recuerdo artificialmente evocado como una experiencia en sí para crear nuevos recuerdos.

Por ejemplo, unos investigadores han logrado que el miedo vinculado a un recuerdo experimentalmente inducido quede asociado a un lugar neutral. Así, el individuo adquiere miedo a ese lugar donde nunca ha tenido lugar ninguna experiencia desagradable. De primeras, esto podría asustar a los más agoreros o recelosos, pero también se abren posibilidades terapéuticas. Por ejemplo, podría permitir cambiar la valencia emocional negativa asociada a una memoria traumática, sustituyéndola por una valencia positiva y lograr así que una memoria perniciosa deje de serlo. Suena a ciencia ficción pero en ratones ya se ha probado. Veamos.

En un experimento, los investigadores lograron crear en el ratón una memoria contextual falsa. Y lo consiguieron jugando con la representación del espacio que tiene lugar en el hipocampo. Veamos qué significa esto. Cuando un animal explora un lugar determinado (A), se activan algunas neuronas en el giro dentado de su hipocampo. Esas neuronas codifican ese lugar en el cerebro, proporcionando una representación interna del entorno. Si posteriormente el animal explora un lugar distinto (B), se activa un conjunto diferente de neuronas. Si en el lugar B ocurre una descarga eléctrica (pero no en A), el ratón distingue los dos lugares y exhibe miedo en B pero no en A, utilizando la representación neuronal única que dispone para ambos lugares.

¿Cómo generaron una memoria falsa? Los investigadores reactivaron la representación neuronal previamente formada del lugar A mientras el ratón se encontraba en el lugar B donde a la vez recibía una experiencia dolorosa (la descarga eléctrica).

La pregunta era: si la representación neuronal de A es capaz de evocar el recuerdo de encontrarse en A, el ratón debería entonces asociar ese lugar a la experiencia del dolor y exhibir luego miedo en A (como ocurre en el condicionamiento clásico) aunque allí nunca hubiera ocurrido ninguna descarga. Esto es exactamente lo que observaron y denominaron “memoria falsa”, lo que consideraron podría ser una posible fuente de imaginaciones e ilusiones cognitivas tan frecuentes en humanos[4].

En un segundo experimento, los científicos lograron modificar el valor emocional asociado a un engrama. Es decir, las neuronas que se activan mientras experimentamos una descarga eléctrica almacenan varios aspectos de la experiencia: que es desagradable, donde tuvo lugar la descarga, etc. ¿Podría cambiarse sólo la información aversiva de la experiencia sin modificar el resto de la memoria? Sería como recordar una experiencia traumática con todos sus detalles excepto que no resultaría desagradable.

Para ello, los investigadores emplearon un truco molecular parecido al experimento anterior para expresar ChR2 en las neuronas que se activan durante una descarga eléctrica. Luego comprobaron, al igual que antes, que efectivamente la estimulación de este engrama evocaba un recuerdo aversivo.

A continuación, activaron las mismas neuronas mientras el ratón disfrutaba una experiencia placentera (un ratito de gloria con una hembra). Luego observaron, voila, que la estimulación posterior de este engrama ya no resultaba aversiva sino atractiva[5]. ¿Podría este tipo de abordaje algún día ayudar de algún modo a revertir la aversión de memorias traumáticas en humanos? Esto tendrá que responderlo el tiempo.

En otro experimento, los investigadores lograron justo lo contrario: que la representación neuronal de una experiencia placentera se convirtiera en aversiva. Adivina cómo lo consiguieron: activando esas neuronas que han codificado el ratito de gloria a la vez que el ratón experimentaba una experiencia dolorosa. 

[Spoiler]. Salvando las distancias, ¿no recuerda este último experimento a esa gran obra maestra de Kubrick, La Naranja Mecánica? En la película, Alex es un joven agresivo que disfruta de la violencia. Lo intentan reconducir utilizando el “método Ludovico”: mostrarle una y otra vez imágenes violentas a la vez que le aplican un profundo malestar mediante la inyección de cierta sustancia. La película nos da a entender la ineficacia del método, y podríamos preguntarnos si sería más efectivo el abordaje reactivando directamente la representación neuronal. Pero, aparte de que esto es imposible hoy en día en humanos, Kubrick en su película nos hace de algún modo reflexionar sobre la dimensión ética de este tipo de intervenciones.

 

Más evidencia del engrama: drogas y memorias sintéticas

La aplicación exacta de estos estudios a humanos es difícil de predecir hoy por hoy. Seguramente, nunca se realice de la misma forma que se ha hecho en ratones. Pero más allá de su aplicación, estos experimentos son interesantes porque nos confirman hipótesis muy antiguas sobre los mecanismos del aprendizaje y la memoria. En particular, ofrecen evidencia bastante contundente de que los recuerdos se almacenan en redes de neuronas concretas, probando la idea del engrama e identificando algunas de sus características moleculares.

Es interesante que otros laboratorios hayan encontrado hallazgos similares. En la región CA1 del hipocampo, un estudio publicado hace apenas dos semanas y liderado por Brian Wiltgen ha mostrado que el silenciamiento de las neuronas reclutadas durante el aprendizaje bloquea el recuerdo de la memoria[6]. También hay hallazgos similares en otras zonas del cerebro. Por ejemplo, las ratas adictas a la cocaína exhiben hiperactividad cuando se encuentran en un lugar donde han tomado la droga (esta es una forma de cambio conductual que comparte algunos mecanismos moleculares con el aprendizaje y la memoria). El grupo de Bruce Hope en el NIH (EEUU) ha mostrado que esta hiperactividad puede atenuarse eliminando las neuronas (en el núcleo Accumbens del estriado) que se activaron antes durante la toma de la droga [7], sugiriendo otra vez la idea de un engrama que almacena información sobre el lugar de ingesta.

Por otro lado, el laboratorio de Mark Mayford en el instituto Scripps (EEUU) ha reproducido parcialmente el hallazgo de la memoria falsa del que hablamos antes. Pero su resultado fue el opuesto: la activación del engrama de un lugar neutro a la vez que ocurre una descarga eléctrica no consigue que el ratón adquiera miedo al lugar neutro, sino que el lugar de la descarga se vuelve menos atemorizante (a no ser que se reactive de nuevo ese conjunto de neuronas). Según los autores, esto sugería la formación de una memoria sintética o híbrida entre los dos lugares [8].

En cualquier caso, mientras no se reproduzcan estas asombrosas observaciones por más grupos de investigación independientes con abordajes distintos, no dejarán de ser eso: asombrosas observaciones.

 

Notas:

(a)    Cada función mental implica un conjunto del cerebro, no su totalidad. Sin embargo, esto no significa que las funciones estén localizadas a regiones del cerebro restringidas. Generalmente, cualquier conducta o proceso cognitivo implica circuitos distribuidos en diversas regiones del cerebro.

 

Fuente imágenes:

Giro dentado Brainbow: Center for Brain Science, Harvard University

Neurona activada con optogenética: MIT

Memorias buenas memorias malas: Cikus

 

Referencias:

1.            Han, J.H., et al., Selective erasure of a fear memory. Science, 2009. 323(5920): p. 1492-1496.

2.            Zhou, Y., et al., CREB regulates excitability and the allocation of memory to subsets of neurons in the amygdala. Nat.Neurosci., 2009. 12(11): p. 1438-1443.

3.            Liu, X., et al., Optogenetic stimulation of a hippocampal engram activates fear memory recall. Nature, 2012. 484(7394): p. 381-385.

4.            Ramirez, S., et al., Creating a false memory in the hippocampus. Science, 2013. 341(6144): p. 387-91.

5.            Redondo, R.L., et al., Bidirectional switch of the valence associated with a hippocampal contextual memory engram. Nature, 2014.

6.            Tanaka, K.Z., et al., Cortical Representations Are Reinstated by the Hippocampus during Memory Retrieval. Neuron, 2014.

7.            Cruz, F.C., et al., New technologies for examining the role of neuronal ensembles in drug addiction and fear. Nat Rev Neurosci, 2013. 14(11): p. 743-54.

8.            Garner, A.R., et al., Generation of a synthetic memory trace. Science, 2012. 335(6075): p. 1513-1516.