Recuerdos Jumanji, o las memorias de un caracol inolvidable

07/09/2014 5 comentarios
Menear

¿Qué ocurre en el cerebro cuando aprendemos o recordamos? ¿Por qué olvidamos? ¿Y cómo sabemos lo que sabemos sobre el aprendizaje? Repasaremos una expedición fascinante que llevó a descubrir el esquema molecular general de la memoria, en un viaje evolutivo hasta otros animales que aprenden y nos enseñan las moléculas de nuestros recuerdos.

Un blog sobre la biología molecular de la memoria debe en algún momento rendir homenaje a quien más ha aportado a este campo, Eric Kandel (Viena, 1929). Su aventura en este campo comienza en los años 50, por entonces Kandel era un joven psiquiatra interesado en el psicoanálisis y en la investigación del cerebro.

Kandel comenzó a explorar un enigma inexplicable por entonces: ¿cómo se las apaña el cerebro para aprender? La neurociencia era una disciplina incipiente que proponía el cerebro como el órgano responsable de las funciones mentales, por lo que tenían que existir en el cerebro (en definitiva, un agregado de neuronas que transmiten impulsos nerviosos) mecanismos biológicos que subyacían al aprendizaje y al almacenamiento de recuerdos.

50 años después, en el 2000, Kandel recibió el premio Nobel en Medicina por su contribución a este campo. Su historia es un ejemplo fascinante de investigación impulsada por preguntas, al más puro estilo americano, que funciona.

Volvamos a los 50, en las calles discurrían los coches tiburón, y en las casas susurraba durante las siestas la tele en blanco y negro. Una hipótesis aún más antigua de Santiago Ramón y Cajal proponía que los recuerdos se sustentaban en cambios en las conexiones neuronales. También por entonces, Brenda Milner acababa de describir al paciente H.M. (una persona con lesión en una zona del cerebro llamada hipocampo que presentaban profundos problemas de aprendizaje) localizando por primera vez una área cerebral importante para la formación de recuerdos.

Por lo que el joven Kandel se lanzó a registrar electrofisiológicamente neuronas en el hipocampo de roedores (fueron los primeros en hacerlo). Quería comprobar si la forma en que estas neuronas disparaban sus impulsos nerviosos era diferente al de neuronas en otras zonas del cerebro. Pero no encontró rastro de esta posibilidad.

Pensó entonces que el secreto de la memoria no residía en el patrón de disparo de las neuronas, sino en lo que Cajal decía, en cómo estas se conectaban. Dado el número de neuronas y conexiones en el hipocampo, aquello se presentaba como un problema inabordable.

 

Los recuerdos del caracol

Por ello, Kandel decidió recurrir a una aproximación reduccionista que tan bien habían funcionado en otras ciencias duras como la física: buscar el organismo más simple donde pueda analizarse de forma sencilla este problema.

Dio con un caracol marino llamado Aplysia californica, un animal con neuronas muy grandes que permitían registrar electrofisiológicamente la actividad eléctrica durante mucho tiempo, y analizar también las moléculas en el interior de esas mismas neuronas.

Lo primero fue descubrir que este animal aprendía. Así era. Mostraba una forma simple de aprendizaje llamada sensibilización. Una especie de trauma: el animal comienza a exhibir un reflejo defensivo ante un estímulo inocuo después de recibir una descarga eléctrica. Para entendernos, es como si nos pegan un susto en la casa del terror (esto los que son de Andalucía y han ido a la feria saben lo que es), y después respingamos cuando notamos cualquier mínimo roce aunque sea el brazo de nuestro acompañante.

La sensibilización de Aplysia era similar al aprendizaje que ocurre en mamíferos en cuanto a la relación entre persistencia de la memoria e intensidad del entrenamiento: exhibía una fase temprana, que duraba minutos, cuando el animal recibía un único shock; y una fase persistente, que duraba días, tras varios shocks. También en el caracol, la repetición permitía la perfección.

Kandel entonces registró una a una la actividad eléctrica de las neuronas del caracol. Así identificó las neuronas que respondían durante el reflejo y cuya estimulación eléctrica lo evocaba. En total unas 30 neuronas, frente a los varios millones del hipocampo, ofrecían una ventaja analítica bestial.

Solo había en este circuito tres grupos de neuronas importantes. Un primer grupo: neuronas sensoriales que detectaban el estímulo inocuo. Estas conectaban (liberando el neurotransmisor glutamato) con el segundo grupo. El segundo grupo eran motoneuronas que activaban el músculo para generar el movimiento del reflejo. El tercer grupo se activaba por la descarga eléctrica y liberaban el neuromodulador serotonina sobre la sinapsis anterior entre neurona sensorial y motoneurona. Mira la figura siguiente para comprender mejor esta estructura.

Aprendizaje en el caracol Aplysia

Si Cajal tenía razón, aquí tendrían que producirse cambios en las conexiones entre neuronas durante el aprendizaje. Los registros en caracoles entrenados pronto revelaron un primer sustrato fisiológico del aprendizaje: un aumento en la respuesta de las motoneuronas. Esto coincidía con la duración de la memoria (fuera ésta transitoria o persistente) y por eso lo bautizaron facilitación a corto plazo o facilitación a largo plazo. Las neuronas sensoriales apenas se inmutaban, sugiriendo que la facilitación se debía a un cambio en la comunicación sináptica entre neurona sensorial – motoneurona.

Efectivamente, pronto encontraron que la liberación de neurotransmisor glutamato en esta sinapsis desde la neurona sensorial aumentaba durante el aprendizaje de sensibilización, y que la serotonina era necesaria para que este aumento y también la facilitación electrofisiológica tuvieran lugar. Poco después, otros investigadores descubrieron que la memoria duradera era concomitante al crecimiento de nuevas conexiones sinápticas entre neurona sensorial y motoneurona.

Es decir, Cajal estaba en lo cierto, la memoria implicaba cambios en la comunicación entre neuronas. A corto plazo, solo ocurrían cambios en la eficiencia sináptica (más o menos liberación de neurotransmisor por una misma neurona). A largo plazo, además de los cambios en la eficiencia sináptica, también tenían lugar cambios estructurales (más o menos conexiones entre neuronas).

 

Expresión génica, memorias de pez y memorias de elefante

La base molecular del aprendizaje también comenzaba entonces a estudiarse en otros animales y otros investigadores habían descubierto en roedores que la memoria persistente requería cambios en la expresión génica. Había genes que debían transcribirse y nuevas proteínas debían fabricarse. Estos productos génicos podrían modificar persistentemente la comunicación entre neuronas, y así se sustentaría la memoria a largo plazo. La memoria breve, es decir la memoria a corto plazo o memoria de trabajo, solo reclutaría los cambios iniciales y transitorios sobre la eficiencia sináptica.

 Volviendo al caracol, ¿de qué forma entonces un entrenamiento intenso que produce memoria duradera logra activar la expresión de genes en el núcleo? El aprendizaje se reflejaba inicialmente en un patrón de actividad sináptica, ¿cómo eso podía afectar el núcleo de la neurona (donde están los genes), tan lejano de las sinapsis?

 Kandel y colaboradores exploraron esta pregunta en el caracol. Tirando de lo que conocían, sabían que la serotonina era esencial para el aprendizaje, por lo que pensaron que debía tener algún efecto molecular dentro de la neurona sensorial. Efectivamente, pronto descubrieron que la serotonina aumentaba en esa neurona los niveles de un segundo mensajero, el AMP cíclico.

 Este mensajero activaba cascadas de proteínas quinasas que finalmente se movían hasta el núcleo. Allí, activaban un factor de transcripción (una proteína que enciende la transcripción de genes) llamado CREB. CREB a su vez, mediante diversos mecanismos de regulación génica, incluidos cambios epigenéticos, activaba un programa de expresión génica que finalmente produciría las moléculas que reforzarían las sinapsis y crearían las nuevas conexiones.

AMPc y CREB

Esto planteaba un dilema importante. Si la memoria duradera requiere activación de genes en el núcleo, ¿cuál es la unidad de almacenamiento de la memoria? ¿Es la sinapsis o la neurona entera? ¿Hay algún mecanismo que restringe la facilitación sináptica solo a algunas conexiones? Como cada neurona individual establece sinapsis con muchas otras neuronas, ¿cómo se consigue que se potencien solo algunas? Un problema fascinante que veremos en la próxima entrada.

 [este video que repasa todo lo anterior, en ingles]

Evolución y memoria

Cualquier persona con un mínimo de espíritu crítico podría pensar lo siguiente. Vale, esto es muy bonito e interesante, pero yo no soy un caracol, ¿qué tiene que ver esto con la memoria humana? A grandes preguntas grandes respuestas.

En biología un argumento bastante potente (aunque no infalible) es la evolución. Muchas de las mismas moléculas que participan en la memoria en el caracol también lo hacen en la mosca, en el gusano C. elegans, y en ratones y ratas. Precisamente, el que haya parecido molecular entre esas especies tan diferentes es lo que sugiere que también podrían esas moléculas intervenir en humanos (de hecho, los ratones y ratas se parecen genéticamente mucho más a nosotros que a las moscas o caracoles).

Para entender este argumento hay que tener en mente la larguísima duración del curso evolutivo. Imagínate que surge una molécula que permite a un animal ancestral aprender. Transcurren millones de años y esta misma molécula la encontramos en el aprendizaje del caracol, la mosca y un gusano, y muchos millones de años después también se encuentra en ratones. Si esa molécula y su función en aprendizaje se han conservado durante tanto tiempo hasta el ratón, ¿por qué iba de pronto a desaparecer en el relativo corto transcurso de tiempo desde nuestro común ancestro con el ratón hasta el humano?

Niño que mira el zoo de la memoria

 

Este argumento es interesante, pero no demuestra que sea así. Pero hay otro argumento de peso. En humanos hay algunas discapacidades intelectuales muy raras que se caracterizan por problemas de aprendizaje y tienen causas genéticas, es decir, mutaciones en genes concretos. Una de estas enfermedades es el síndrome de Rubinstein-Taybi.

Esta condición está causada por mutaciones en el gen que codifica la proteína CBP (CREB Binding Protein), una proteína que colabora con CREB en la activación y regulación génica. Esto apoya aún más (aunque tampoco demuestra) que esta cascada molecular es importante en el aprendizaje humano.

De todos modos, evidentemente, no somos caracoles y hay diferencias que también se reflejan a nivel molecular. Aunque la situación y el esquema general sean parecidos, la memoria humana es más compleja por diversos motivos, y también muchos detalles se desconocen.

En humanos (también otros mamíferos) hay distintos tipos de aprendizaje, y podrían existir algunas diferencias moleculares entre sí (memoria implícita vs explicita, condicionamiento vs extinción, aprendizaje espacial, etc.). Distintas zonas del cerebro procesan y almacenan distintos tipos de memoria, en mamíferos. Y la contribución de cambios estructurales (crecimiento de nuevas conexiones) al aprendizaje en mamíferos se ha demostrado pero es bastante pequeña.

Los programas génicos exactos activados por aprendizaje y cómo eso produce cambios neuronales exactamente es desconocido, y un tema activo de investigación. Hay más tipos de neurotransmisores implicados: glutamato, dopamina, noradrenalina, acetilcolina, GABA. También hay más receptores, y de hecho los cambios a este nivel son especialmente importantes en mamíferos (teniendo un protagonismo un tipo de receptor de glutamato, el de NMDA, y la señalización por calcio).

 

El futuro de la memoria

Quedan muchos detalles por elucidar. Aquí hemos apuntado solo un puñado de moléculas, pero hay muchas más. Adquisición y consolidación (la estabilización de memoria breve en memoria persistente) son las más estudiadas, pero la memoria tiene otras fases. Hay otros procesos como el acceso y expresión de la memoria, la reconsolidación, o el olvido, cuyos mecanismos moleculares no se han estudiado apenas.

La maquinaria molecular de la memoria es un fenómeno intelectualmente hermoso que muestra los profundos cambios que ocurren cuando aprendemos en la propia constitución molecular del sistema nervioso. Más allá de eso, este conocimiento también podría ser útil en el tratamiento de enfermedades.

En algunos casos (discapacidades intelectuales, defectos cognitivos, demencias) a través del equilibrado de ciertas alteraciones moleculares necesarias para el aprendizaje. Pero su potencial podría extenderse más allá de la memoria en sí. El esquema básico del mecanismo del aprendizaje, la plasticidad neuronal, también participa en otros procesos en el sistema nervioso. Utilizando lo que sabemos sobre los procesos de la memoria (por ejemplo, bloqueando la reconsolidación, lo cual se sabe “borra” la memoria), hay experimentos que han logrado en ratones y ratas atenuar una drogadicción o un dolor crónico.

Iremos repasando estos fascinantes experimentos en entradas futuras que prometo serán más breves. Buenas noches.

 

Referencia:

Kandel, E.R., The molecular biology of memory storage: a dialogue between genes and synapses. Science, 2001. 294(5544): p. 1030-1038.

 

Fuente imágenes:

Aplysia califórnica: Byrne laboratory.

Adenosin monofosfato cíclico: Wikimedia Commons (Dominio Público)

CREB: Yikrazuul (CC compartir igual 3.0) vía Wikimedia Commons.

Niño que mira el zoo de la memoria: Cikus