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  • Abril 2013Nº 439
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Reseña

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No todo está en los genes

La compleja relación entre genotipo, ambiente y fenotipo.

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EL DESTINO NO ESTÁ ESCRITO EN LOS GENES, por Jörg Blech. Destino; Barcelona, 2012.

El conjunto de características observables de un individuo (su fenotipo) es el resultado de la interacción entre dos componentes: el genotipo, o conjunto de información almacenada en el genoma, y el ambiente. Diferentes rasgos fenotípicos se ven influenciados en mayor o menor medida por uno u otro factor. Así, mientras una única mutación genética en un gen codificante de un factor de coagulación sanguínea puede determinar directamente la existencia de hemofilia, otros rasgos, como el peso corporal, dependen en gran medida (pero no únicamente) de factores ambientales como la alimentación y la actividad física. Las leyes que gobiernan las interacciones entre genotipo y ambiente son complejas y en gran parte desconocidas, pero a nadie se le escapa el gran interés que tiene poder desentrañarlas, sobre todo cuando el fenotipo en cuestión corresponde a una enfermedad. La base genética de numerosos trastornos llamados simples, o de herencia mendeliana, se ha descubierto. Se trata de mutaciones, como la causante de la hemofilia o la fibrosis quística, que alteran severamente la función de un gen y cuya presencia causa directamente la existencia de la enfermedad. Otras enfermedades, denominadas complejas, tienen un origen menos claro; el papel que en ellas desempeñan el genotipo y el ambiente no se conoce.

Una mirada a los titulares de prensa nos puede hacer pensar que hemos resuelto la base genética de muchas de las enfermedades complejas. No es extraño, por ejemplo, encontrar afirmaciones como la de que «se ha identificado el gen de la obesidad». Además, algunas compañías comercializan tests genéticos como si se tratase de certeros predictores de nuestros riesgos de padecer un sinfín de enfermedades. En El destino no está escrito en los genes, Jörg Blech, biólogo de formación pero que se dedica al periodismo desde hace años, argumenta que esa imagen es falsa y peligrosamente engañosa. En su libro, escrito como un alegato en contra del «determinismo genético», Blech denuncia un hecho cierto: la exageración sobre lo que sabemos de las bases genéticas de las enfermedades complejas y la minimización del efecto del ambiente. Contrarresta esta visión mediante la enumeración de estudios que muestran el efecto del ambiente sobre determinados fenotipos complejos como la obesidad, la inteligencia o la salud cardiovascular. Esos estudios confirman un efecto importante del ambiente sobre algunos fenotipos; aportan, por tanto, una visión positiva de lo que podemos hacer por mantenernos sanos a pesar de los posibles riesgos codificados en nuestros genes.

Sin embargo, en su afán por contrarrestar la visión centrada en las causas genéticas y aportar la influencia del ambiente, Blech cae, en numerosos pasajes, en la misma exageración que él mismo critica. Mientras los estudios que muestran bases genéticas son analizados de una manera muy crítica, siendo considerados incluso artefactos, los que apuntan a un efecto del ambiente son descritos con un entusiasmo desaforado, minimizando el posible efecto que, pese a la importancia del ambiente, puedan seguir desempeñando los genes. Este empeño en buscar un ganador entre los genes y el ambiente, en describir la compleja realidad mediante contrastes de blancos y negros, resulta peligroso, ya que la realidad tiene claros y oscuros, así como numerosos grados de grises.

¿Qué conocemos sobre la genética de las enfermedades complejas? La disponibilidad del genoma humano, así como los avances en la determinación del genotipo por medio de técnicas masivas, despertó grandes expectativas sobre nuestra capacidad de desentrañar las bases genéticas de estos trastornos. Para ello se diseñaron investigaciones ambiciosas y bastante costosas que caracterizaban simultáneamente la presencia de miles de variantes genéticas en grandes grupos de individuos. Estos estudios de asociación a escala genómica (GWAS, por sus siglas en inglés) pretendían encontrar variantes genéticas asociadas estadísticamente con la presencia o no de una enfermedad compleja. Se encontraron miles de variantes asociadas, que se relacionaron con un mayor riesgo de padecer la enfermedad, si bien la mayoría explicaba solo una parte reducida de la variación observada. Como resultado, la presencia o no de una serie de variantes asociadas con una enfermedad suele tener un valor predictivo muy escaso sobre el desarrollo de la misma. En este hecho se basa Blech para tirar por tierra no solo la utilidad de estos estudios, sino también para obviar la posible base genética de estos trastornos.

Pero un bajo poder predictivo no significa una carencia de utilidad. Las más de 2000 variantes asociadas con enfermedades complejas, que se han descubierto en unos pocos años, apuntan a genes y rutas metabólicas relacionadas con procesos relevantes para estas afecciones. Por tanto, aunque no sepamos predecir con exactitud si una persona desarrollará obesidad mórbida a lo largo de su vida, por ejemplo, sí que entendemos ahora algo más de las bases fisiológicas de dicha enfermedad.

Por otro lado, un bajo poder predictivo del genotipo no indica una falta de base genética. Poder explicar cierto porcentaje de la incidencia de una dolencia a partir del genotipo (del 20 al 50 por ciento en algunos casos) indica la existencia de un factor genético importante que no podemos obviar. El resto de la variación puede deberse desde luego a factores ambientales, pero también a causas genéticas que se escapan al nivel de resolución de los estudios actuales. Los estudios de asociación se diseñaron para encontrar variantes genéticas que fueran comunes en la población, una parte pequeña de todas las existentes. Además, genotipos causales pero consistentes en múltiples combinaciones de varias mutaciones escaparían también a la detección en estos estudios.

Ciertamente, los intentos de asociar causas genéticas a numerosas enfermedades complejas han arrojado resultados modestos, que han sido exagerados por muchos, generando una percepción errónea de nuestra capacidad de predecir la propensión a padecer ciertos trastornos. Hace bien Blech en recordarnos las limitaciones de estas investigaciones y la importancia de los factores ambientales, generalmente controlados pobremente en los estudios de asociación.

Sin embargo, la existencia de bases genéticas sigue estando ahí, como demuestran los trabajos basados en gemelos idénticos mencionados por Blech mismo. Todo ello es compatible con un importante papel del ambiente, desde luego, sobre todo en enfermedades que se desarrollan a lo largo de nuestra existencia. En última instancia, los mecanismos mediante los cuales respondemos al ambiente también se hallan codificados en nuestro genotipo. Esto incluye los que aseguran la plasticidad de nuestro cerebro, o los que permiten corregir daños causados por toxinas o radiaciones a las que estamos expuestos. También los mecanismos de modificación epigenética, como la metilación del material genético, que alteran la regulación de los genes (no su secuencia) en respuesta al ambiente.

No podemos entender por completo las enfermedades complejas sin considerar la contribución necesaria de genotipo y fenotipo. Dicha relación fue ilustrada por Francis Collins de la siguiente manera: «El genotipo pone la pistola y el ambiente aprieta el gatillo».

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