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  • Junio 2013Nº 441
Libros

Reseña

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Biología sintética

Nueva frontera de la investigación genómica.

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REGENESIS. HOW SYNTHETIC BIOLOGY WILL REINVENT NATURE AND OURSELVES
Por George Church y Ed Regis. Basic Books; Nueva York, 2012.

Imaginemos un futuro en el que el hombre haya adquirido inmunidad contra todos los virus, en el que las bacterias produzcan bienes de consumo, generen electricidad y suministren biocombustibles que nos permitan acabar con la dependencia del petróleo. Cuando construir una casa no suponga más esfuerzo que sembrar una semilla en el campo. ¿Fantasía? No así para la biología sintética, cuyos cultivadores se multiplican por días. A imagen de los computadores, capaces de simular, con una programación adecuada, la actividad de cualquier otro ingenio, los organismos podrían devenir constructores universales, en el sentido de que, debidamente programados en su genoma, podrían producir cualquier bien imaginable. Cierto es que los microorganismos no pueden convertir plomo en oro. Pero de momento sí pueden transformar residuos en electricidad.

La biología sintética trasciende la mera manipulación microbiana y pone en cuestión conceptos centrales de la evolución. Capaz de escoger trayectorias diferentes de las que originalmente tomó la naturaleza, la disciplina ha recorrido tres fases. La primera fue la era de la ingeniería genética o la biotecnología. Comenzó en los años setenta con la modificación del genoma de microorganismos. Se alteró el de Escherichia coli para que produjera insulina, eritropoyetina y anticuerpos monoclonales, entre otros. La segunda fase se aplicó a la elaboración y desarrollo de una genómica sintética asociada a la fabricación de nuevos fármacos y producción de biocombustibles y alimentos genéticamente modificados. En la tercera fase, la actual, se pretende la síntesis completa de genomas, la creación incluso de especies enteramente nuevas.

Conocemos ya plásticos de origen vegetal. Por su estructura química, el Mirel es un polihidroxibutirato (PHB), que se venía extrayendo de hidrocarburos fósiles. El PHB de extracción microbiana presenta ventajas ambientales evidentes sobre la versión derivada del petróleo: libera nuestra dependencia de los combustibles fósiles; su fuente principal, el maíz, era un recurso renovable y sostenible, y, por fin, las resinas Mirel son los únicos bioplásticos sin almidón acreditados por organismos de certificación en cuanto a biodegradabilidad en suelos naturales y el mar. De compuestos petroquímicos se obtenía también el 1,3-propanediol (PDO), principal componente de la fibra Sorona para alfombras. Se creó una cepa industrial de Escherichia coli, con 26 cambios genéticos, que convertía directamente la glucosa del maíz en PDO en un tanque de fermentación, igual que la cerveza o el Mirel. Organismos genéticamente manipulados producen diésel, gasolina y combustible para aviones. Y se manipulan microorganismos para detectar la presencia de arsénico en el agua potable a unas concentraciones sumamente bajas (cinco partes por mil millones).

En el laboratorio del autor principal del libro, George Church, en la Universidad Harvard, se trabaja en una nueva técnica que, en línea de principio, podría devolver la vida a especies extinguidas cuyo genoma se conozca o pueda reconstruirse a partir de restos fósiles (como el mamut lanudo). Uno de los graves obstáculos para semejante proeza reside en la carencia de núcleos celulares intactos, lo que significa que no existe núcleo disponible para una clonación por transferencia nuclear. Aunque se haya reconstruido la secuencia genómica del mamut y esté registrada en bases de datos, no se sabe cómo convertir una secuencia abstracta de letras en hebras de nucleótidos que conformen el genoma. Confían, no obstante, en el refinamiento de la técnica MAGE (ingeniería del genoma múltiple automatizado), una suerte de versión acelerada y a escala industrial de la ingeniería genética. Sería también el golpe de gracia contra el vitalismo, sostiene Church.

Lo que nos lleva hasta Jöns Jacob Berzelius, autor de la primera separación tajante entre compuestos orgánicos, los derivados de la materia viva, e inorgánicos, el resto. (Introdujo también los términos de catálisis, polímero e isómero, entre otros.) La separación en cuestión facilitó la explicación de la vida. En esa distinción se apoyó el vitalismo, teoría según la cual la vida y sus procesos no son reducibles a las leyes de la física y la química. El vitalismo sufrió su primer embate en 1828, cuando Friedrich Wöhler declaró que podía, a partir de fuentes inorgánicas, sintetizar urea, un producto típico de los organismos vivos. Wöhler sintetizó urea a partir de cianato de amonio. El cianato se obtenía del cianuro, que en aquel tiempo se lograba a partir del ferrocianuro, extraído a su vez de los desechos de las fábricas de curtidos. En 1845, Hermann Kolbe mostró que el ácido acético, un producto final común en los organismos vivos, podía constituirse a partir de la síntesis de sus elementos. Pero el vitalismo recibió un sólido respaldo con el experimento de Pasteur, en 1859, que arruinaba la idea de generación espontánea. Omne vivum ex vivo, la irreductibilidad de la materia viva a algo no vivo, fue una de las convicciones más firmemente mantenidas por Pasteur. Sostiene Church que, contra la tesis vitalista, laboran los resultados obtenidos en cuatro áreas de investigación: síntesis de la urea, moléculas especulares, polímeros (proteínas, ADN y ARN, que presentan quiralidad) y autorreproducción molecular.

En 1969, K. W. Jeon, I. J. Lorch y J. F. Danielli, de la Universidad de Nueva York, decidieron crear una organismo sintético. Tras participar en un simposio sobre la síntesis experimental de células vivas, pensaron que poseían los medios para ensamblar Amoeba proteus a partir de sus componentes principales, vale decir, núcleo, citoplasma y membrana celular. Tomaron el núcleo de una ameba, el citoplasma de otra y los introdujeron en el interior evacuado de una membrana celular. Aunque el organismo sobrevivió el 85 por ciento del tiempo, no se trataba de una célula sintética, pues todos sus componentes eran naturales.

La ingeniería genética comenzó en 1972, cuando coincidieron Stanley Cohen y Herbert Boyer en Honolulu, en una conferencia sobre plásmidos, fragmentos circulares de ADN que pueden replicarse independientemente de los cromosomas celulares. En la conferencia, Cohen hizo público que podía insertar plásmidos en E. coli, para que la bacteria los propagara y clonara. Boyer habló de su trabajo con EcoRI, enzima que corta el ADN en puntos específicos. Ambos se percataron de que, si combinaban sus dos hallazgos, podrían ensartar fragmentos de dos plásmidos diferentes y producir ADN recombinante, dejando que la bacteria produjera cantidades ingentes del plásmido así creado.

El primer genoma sintético fue construido por Blight, Rice y otros en el año 2000. Sintetizaron el virus de la hepatitisC, que afecta a 170 millones de personas. Su genoma consta de unas 9600 bases. En 2002, Cello, Paul y Wimmer sintetizaron un segundo genoma, el del virus de la polio. Un año después, Hamilton Smith y su grupo sintetizaron un tercer genoma, el del virus phiX174, con el fin de mejorar la velocidad de ensamblaje del genoma a partir de oligonucleótidos. Recibió más atención, pese a que era un genoma menor (5386 bases) y no tenía impacto alguno sobre la salud. En 2008, se reconstruyó el agente causante del SARS (síndrome respiratorio agudo severo), un coronavirus. Pero las versiones sintéticas del SARS no funcionaron porque había errores; cuando se corrigieron estos, el genoma vírico sintético terminó por infectar a células en cultivo y a ratones.

Con todo, la caja de resonancia de la biología sintética fue la serie de experimentos realizados por Craig Venter en el Instituto J. Craig Venter, y otros, entre ellos Hamilton Smith. Ilustran hasta qué punto podemos modificar el genoma de determinados organismos. No solo modificarlo, sino mejorarlo y ensamblarlo. En 2005, se propusieron identificar los genes esenciales de una bacteria mínima. Advirtieron que, para su funcionamiento, la bacteria podría prescindir de numerosos genes; los había que incluso frenaban su desarrollo. Las bacterias más pequeñas, miembros del género Mycoplasma, no llegan a la micra de longitud. El volumen físico adquirido por una Mycoplasma es evidentemente la menor cantidad de espacio en el que pueden acomodarse todos los mecanismos moleculares necesarios para la vida.

En el laboratorio de Venter se trabajó con Mycoplasma genitalium, bacteria con un exiguo genoma de solo 582.970 pares de bases y 482 genes codificadores de proteínas. (El microorganismo debe su nombre a que constituye un patógeno del tracto urogenital humano.) Comenzaron por inactivar varios genes codificadores, uno por uno, y anotar el efecto ejercido. Observaron que un centenar de los genes codificadores de proteínas, en torno a un 20 por ciento del total, era «prescindible». Apreciaron también que la interrupción de algunos genes aceleraba la tasa de desarrollo del microorganismo. Los restantes 382 genes codificadores de proteínas, tres genes transportadores de fosfato y 43 genes codificadores de ARN, constituyen presumiblemente el conjunto imprescindible para el desarrollo de esa célula mínima.

En 2007, el equipo de Venter sintetizó el genoma de M. genitalium. Lo denominaron Mycoplasma genitalium JCVI-1.0 La síntesis constituyó todo un hito técnico. Avanzando un paso más, en un nuevo experimento, cambiaron una especie bacteriana en otra. Tomaron el genoma de una especie y lo transfirieron a otra, para luego pasar de esta a la primera. Se sirvieron de un genoma natural (no sintético). Las especies en cuestión eran dos tipos de Mycoplasma: M. mycoides y M. capricolum, organismos experimentales más adecuados que M. genitalium debido a su mayor rapidez de crecimiento. Pese a su complicación técnica, desde el punto de vista conceptual se trataba de un procedimiento sencillo. Los investigadores transfirieron el genoma de M. mycoides a una cepa silvestre de M. capricolum. Durante un breve tiempo hubo dos genomas en una misma célula; mas no tardó el nuevo ADN en ser reconocido y asumido por la célula receptora, convirtiéndose así en una bacteria M. mycoides. «El cambio de software eliminaba por completo el viejo organismo y creaba uno nuevo», explicó Venter. El genoma invasor actuó como un virus, tomando el mando de la célula y transformándola.

Tras ello, vino el experimento culminante. Consistió en diseñar, digitalizar y luego ensamblar químicamente el genoma de M. mycoides, de 1,08 millones de pares de bases, e introducirlo en una célula. A ese genoma lo denominaron M. mycoides JVCI-syn 1.0. Repitieron lo realizado con el genoma natural de M. mycoides del primer experimento: trasplantarlo a una célula receptora de M. capricolum. Se obtuvieron idénticos resultados: el nuevo genoma, sintético, tomó el control de M. capricolum y la convirtió en M. mycoides.

Paralelamente, en 2006, Anthony Forster y Church se aprestaron a crear una célula mínima que fuera, además, un organismo vivo sustancialmente sintético. Su idea: fabricar, a partir de moléculas, un sistema químico capaz de replicación y evolución. En oposición a la biología reduccionista de Venter, procederían de abajo arriba, vale decir, montar un ser vivo a partir de sus componentes; primero, las moléculas se ensamblarían en subsistemas, que, a su vez, formarían unidades mayores, etcétera. Pergeñaron el genoma fijándose en los genes homólogos de genomas de diversos grupos de organismos. Parece racional pensar que los genes compartidos por especies diferentes son urgidos, necesarios. Esa idea, sumada a otros métodos tomados de la genética y la bioquímica, sugería un genoma que constaba solo de 151 genes y 113.000 pares de bases de largo.

Sintetizaron el genoma, en una esfera ceñida por una membrana de bicapa lipídica y rellena de enzimas macromoleculares codificadas por 151 genes y un inventario mínimo de pequeñas moléculas necesarias para la vida. Todo el sistema podría emerger a la vida mediante la adición de ribosomas sintéticos, factores de traducción y otras estructuras inspiradas en las células de E. coli. Con el tiempo, ese planteamiento habría de producir una célula mínima sintética, autorreplicante y autosuficiente. Para evitar que la célula se replique fuera de las paredes del laboratorio, introducen en su interior una dependencia de nutrientes que no se encuentran en ningún otro ámbito.

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