Teoría de la inmunidad de Paul Ehrlich. Wellcome Collection.

El descubrimiento de que microorganismos específicos eran responsables de las enfermedades infecciosas llevó a la búsqueda de sustancias terapéuticas para eliminarlos. Se utilizó la seroterapia, mediante la cual se administran anticuerpos selectivos presentes en el suero que neutralizan la acción del agente infeccioso responsable de la enfermedad. El médico alemán Paul Ehrlich (1854-1915) los denominó "balas mágicas" ya que hacían blanco en el organismo patógeno sin dañar las células del cuerpo. Ehrlich aplicó en sus investigaciones sobre los sueros específicos estudios anteriores que había realizado sobre la utilización de los colorantes en la tinción de los tejidos humanos. Estas tinciones eran reacciones químicas específicas entre los colorantes y los tejidos y, a su vez, podían utilizarse como colorantes de las bacterias. Mientras trabajaba en técnicas de tinción del bacilo de la tuberculosis en 1888, contrajo esta enfermedad. Después de dos años de viaje por Egipto en busca de un clima seco que pudiera curarle, regresó a Berlín y se interesó por la inmunología. A partir del estudio en 1891 de dos tóxicos vegetales, la ricina y la abrina, comprobó que, si eran ingeridos, el organismo producía antitoxinas o anticuerpos, término este último que acuñó, demostrando que la inmunidad que originaban era específica y que los anticuerpos séricos destruían las toxinas. Sus investigaciones inmunológicas le llevaron a la medición de la inmunidad, que dio lugar a la ley de las proporciones constantes: una cantidad determinada de antitoxina neutraliza una cantidad determinada de toxina, así como a la diferenciación entre inmunidad activa y pasiva. Esta última es la adquirida por el recién nacido en el útero de la madre y a través de la leche, siendo de corta duración.

Alexander Fleming (1881-1955). <a href="https://wellcomecollection.org/works/k4ezny6h" target="_blank"><em>Wellcome collection.</em></a><a href="https://wellcomecollection.org/works/k4ezny6h" target="_blank"><em><br /></em></a>

Ese mismo año de 1891, Ehrlich empezó a trabajar en el entonces recientemente inaugurado Instituto de Enfermedades Infecciosas, dirigido por Robert Koch. Allí desarrolló un método para lograr una producción adecuada de suero antidiftérico en caballos mediante inyecciones repetidas de toxina. Ante los resultados tan diferentes que se obtenían en Europa con la aplicación del suero antidiftérico, lo que dificultaba la comparación de su eficacia, Ehrlich preparó un suero normalizado, una antitoxina estándar frente a la cual probó las toxinas usadas en Europa. En 1896 fue nombrado director del Instituto Real de Investigación y Evaluación de Sueros, que tres años después se trasladó a Frankfurt con el nombre de Instituto Real de Terapia Experimental, en donde continuó sus investigaciones sobre el suero antidiftérico y elaboró su teoría inmunológica de las cadenas laterales. Según esta teoría, las células tienen en su superficie unos receptores o cadenas laterales que se unen de forma específica a las diferentes toxinas que penetran en el organismo mediante un acoplamiento del tipo llave-cerradura. La célula reacciona produciendo mas cadenas laterales, que llegan a liberarse en la sangre en donde pueden fijarse a nuevos antígenos específicos y bloquearlos.

Anotaciones de Paul Ehrlich con la fórmula química del Salvarsán. <em><a href="https://wellcomecollection.org/works/yke7meq6" target="_blank">Wellcome Collection</a>.<a href="https://wellcomecollection.org/works/yke7meq6" target="_blank"><br /></a></em>

No obstante, había una serie de infecciones en las cuales la seroterapia era ineficaz. En estos casos, Ehrlich propuso utilizar sustancias químicas y sustituir la seroterapia por la quimioterapia. El principal reto era buscar agentes terapéuticos que tuvieran una afinidad elevada por el germen y una gran potencia letal, pero al mismo tiempo que no dañaran las células del organismo del huésped. Según sus palabras: "deseamos aprender a apuntar y a apuntar en un sentido químico". Se necesitaban pues "balas mágicas" que fueran sustancias químicas que atacaran a los parásitos y solo a ellos. Para conseguirlo, había que sintetizar por medios químicos sustancias terapéuticas y probarlas en animales de experimentación hasta encontrar el quimioterápico apropiado. En 1891 realizó su primer trabajo sobre quimioterapia antimicrobiana. Utilizando de nuevo un colorante, el azul de metileno, comprobó que su administración a pacientes con malaria mataba los plasmodios responsables de la enfermedad, al tener una apetencia específica por estos parásitos y sin ser tóxico para el organismo. Ya en Frankfurt, retomó su investigación sobre la quimioterapia antiinfecciosa, sobre todo a partir de 1906 en que empezó a dirigir también el Instituto de Investigaciones Quimioterapéuticas Georg-Speyer, creado para él por una fundación privada. Se centró en el caso de la sífilis, producida por un Treponema, el Treponema pallidum, descubierto el año anterior. Ehrlich ensayó diferentes derivados del arsénico hasta que en 1910 encontró el apropiado en el que hacía el número 606 de los probados. Lo denominó "Salvarsán", el "arsénico que salva". Antes de ser comercializado, repartió 65.000 muestras por todo el mundo para que se comprobara su eficacia. Debido a los efectos secundarios que producía desarrolló dos años después y tras 914 ensayos un nuevo fármaco mas soluble y fácil de usar: el "Neosalvarsán".

Gerhard Domagk (1895-1964). <a href="https://wellcomecollection.org/works/b7t5uqwj" target="_blank"><em>Wellcome Collection.</em></a>

El siguiente grupo eficaz de quimioterápicos fueron las sulfamidas, que lograron una importante disminución de la morbilidad y mortalidad producida por los estreptococos. En 1932 el bacteriólogo alemán Gerhard Domagk (1895-1964) probó el prontosil, un colorante rojo que contiene el grupo sulfonamida y que era eficaz en ratones frente a los estreptococos, pero dudaba de su efecto en el hombre. Cuando tres años después su hija contrajo una infección por estos gérmenes tras clavarse una aguja y estaba a punto de serle amputado el brazo, le aplicó el prontosil y la infección desapareció. Domagk ocultó este éxito para no influir en los ensayos clínicos que se estaban realizando con este fármaco. En 1936 el hijo del presidente norteamericano Franklin D. Roosevelt contrajo una amigdalitis estreptocóccica. Tratada con éxito con el nuevo fármaco, el prontosil se consolidó plenamente y permitió el control de enfermedades con una elevada mortalidad en la época como la fiebre puerperal.

Paul Ehrlich calentando un tubo de ensayo en el laboratorio (1915). <a href="https://wellcomecollection.org/works/y2d2nar6" target="_blank"><em>Wellcome Collection.</em></a>

Siguiendo el método de Ehrlich, se probaron una gran cantidad de derivados de las sulfonamidas a partir de modificaciones en su estructura molecular. El ensayo 693 salvó la vida de Winston Churchill en 1943, cuando enfermó por una neumonía. En la lucha contra los microorganismos, las sulfamidas dieron paso a los antibióbicos, con la penicilina al frente. En 1928, el médico escocés Alexander Fleming (1881-1955) se encontraba trabajando en el Hospital St. Mary de Londres sobre los estafilococos cuando encontró que una placa de cultivo de estos microorganismos que se había dejado olvidada junto a una ventana abierta antes de marcharse de vacaciones, se había contaminado con un hongo del género Penicillium, que eliminaba al estafilococo. Fleming dejó pronto su investigación sobre este bactericida. 

Teoría de la inmunidad de Paul Ehrlich. <a href="https://wellcomecollection.org/works/by4b2syw" target="_blank"><em>Wellcome Collection.</em></a>

El filtrado del cultivo del hongo descubierto, la penicilina, fue utilizado con éxito en 1940 en animales de experimentación por el patólogo australiano Howard Walter Florey (1898-1968) con la ayuda del químico alemán Ernst Boris Chain (1906-1979), que retomaron los trabajos de Fleming en la Universidad de Oxford. Primero desarrollaron un método de fermentación en superficie, utilizando botellas de leche de cristal. A continuación, se llevaba a cabo un lento proceso de purificación. En 1941 fue probado por vez primera en un hombre quien, tras recuperarse, acabó muriendo al agotarse las reservas de penicilina. Comenzó su producción por la industria farmacéutica del Reino Unido, pero la capacidad de fabricación en este país era insuficiente al encontrarse inmerso en la Segunda Guerra Mundial. Florey se desplazó a los Estados Unidos para convencer a las compañías farmacéuticas de la utilidad y beneficios económicos que les reportaría la fabricación de penicilina. Los laboratorios Pfizer lo hicieron, sustituyendo el proceso de fermentación en superficie por el mas eficaz de fermentación con cultivo sumergido. La fabricación industrial de la penicilina permitió su utilización para tratar a los soldados combatientes en la Segunda Guerra Mundial, entre otros muchos aspectos.

Mª José Baguena Cervellera

IILP-UV

Para resumir

En esta sesión del curso online Una introducción a la Historia de la Ciencia, la Tecnología y la Medicina de la Universitat de València podrás encontrar una síntesis de los principales aspectos abordados en esta entrada.

Para ampliar

Podrás encontrar una relación de lecturas recomendadas, estudios, fuentes documentales y recursos de interés en este enlace.

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Saberes en acción ofrece un nuevo recorrido por la historia de la ciencia, la tecnología y la medicina, basado en las perspectivas ofrecidas por las últimas investigaciones en este terreno. Se presentan relatos alternativos, a menudo sorprendentes, a través de nuevos personajes, espacios y objetos. Las personas que nos acompañen en este viaje en el tiempo podrán poner en cuestión muchas imágenes difundidas acerca de la ciencia y su historia. Veremos, por ejemplo, que hubo muchos avances en las pretendidas «edades oscuras», que la «revolución científica» es un bulo al servicio de discursos eurocéntricos, y que la ciencia es una empresa colectiva en la que han participado numerosas personas, muchas de ellas invisibles en los relatos tradicionales. Se podrá conocer mejor las cambiantes relaciones entre la ciencia, la tecnología y la medicina con las diversas sociedades y culturas, así como las interacciones entre todos sus ingredientes. Todas las entradas ofrecen una bibliografía adicional para las personas que quieran seguir ampliando su curiosidad en el tema.

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