Parecería que en un blog como este, que va de matemáticas, interdisciplinariedad, sistemas complejos y demás, tratar de medicina no encaja mucho. Pero la verdad es que, para sistema complejo, el cuerpo humano y, más todavía, muchos de sus subsistemas por separado, dejando aparte el que muchos de los componentes del cuerpo son a su vez sistemas complejos (pienso, por ejemplo, en el genoma presente en cada una de nuestras células). Uno de los subsistemas peor entendidos y desde mi punto de vista más complejo es el sistema inmunitario, que es quien lucha contra todos los malvados (bacterias, virus) que pretenden invadirnos. Nada más lejos de mi propósito que explicar aquí en qué consiste y lo que sabemos de cómo funciona el sistema inmunitario; podría dedicar este blog sólo a contarlo en sucesivos posts, y tendría para muchas entradas. Lo que pretendo es presentar un ejemplo sencillo de cómo las matemáticas y sus modelos nos pueden ayudar a entender un problema relacionado con el sistema inmunitario. 

HIV HCVHablamos, en concreto, de la coinfección por virus de la hepatitis C (que tanta atención recibe última y desgraciadamente en los medios, y que abreviaré VHC) y virus de inmunodeficiencia humana (VIH, o sea, el del sida). Son muchos los enfermos afectados por ambos virus: como se puede ver aquí (dato de 2011), unas 65.000 personas padecen ambas enfermedades en España. Estar afectado por ambos virus da lugar a numerosas complicaciones (véase por ejemplo aquí o aquí), y de hecho la comunidad científica todavía no entiende bien qué es lo que ocurre, por lo que el estudio del que voy a hablar tiene una importancia obvia. Se trata del artículo "Modulation of HCV replication after combination antiretroviral therapy in HCV/HIV co-infected patients", publicado recientemente por un equipo internacional en el que participa Mario Castro, de la Universidad Pontificia de Comillas en Madrid y del GISC (y al que agradezco su ayuda con este post, así como varias de las figuras que incluyo). 

La investigación recogida en el artículo citado combina la utilización de datos reales de pacientes con la aplicación de modelos matemáticos, sencillos pero efectivos, para entender las observaciones y extraer conclusiones. Es esta doble vertiente la que da un gran valor a los resultados de la investigación, ya que los datos por sí solos son básicamente ininteligibles, y los modelos, que permiten entenderlos, no sirven para nada si no podemos ajustar sus parámetros a la realidad de manera que podamos hacer predicciones o recomendaciones. 

Figura 1. Esquema que recoge los principales ingredientes y técnicas que intervienen en el trabajo y cuya combinación da lugar a los resultados de aplicación para tratamientos. (Cortesía de Mario Castro.)

¿Cuáles son los principales problemas relacionados con la coinfección por VHC y VIH? Este doble proceso infeccioso está asociado con tasas más altas de replicación del VHC, mayor progresión de la enfermedad hepática hacia la fibrosis y la cirrosis, y tasas más altas de carcinoma, pero la relación entre el VIH y este agravamiento de la hepatitis está muy mal entendida. Así, si bien la coinfección por VHC y VIH se asocia a cargas virales más altas, esta observación está muy mal caracterizada, y de hecho uno los fenómenos que más sorprende a los médicos es el incremento (a veces muy intenso y rápido) de la carga viral de VHC tras iniciarse un tratamiento con antirretrovirales para el sida. Por otro lado, tampoco se entiende qué ocurre cuando se logra reprimir el VIH durante un un tiempo largo, y los estudios clínicos dan resultados contradictorios, es decir, se observan tanto incrementos como disminuciones y vueltas al estado previo al tratamiento del VHC. Es claro, pues, que estamos ante un problema muy complicado. Por eso, el objetivo del equipo investigador era arrojar algo de luz sobre la interacción entre los dos virus y el tratamiento para el sida. 

La investigación parte de datos de 16 pacientes en Estados Unidos, coinfectados con VHC y VIH, que comenzaron a recibir tratamiento con antirretrovirales, a los que se les hizo un detallado seguimiento durante períodos que en algunos casos llegaron a las 96 semanas. Sobre esos datos, el primer paso matemático que dio el equipo fue intentar dilucidar si el tratamiento del VIH influye en la evolución observada del VHC y del daño hepático. Como es bien sabido que correlación no implica causalidad (aunque hay que decirlo más), recurrieron a un concepto originalmente propuesto en economía como es la causalidad de Granger (¡qué bonita es la interdisciplinaridad!). La idea básica es comparar la predicción del valor de una de las series, en este caso la carga viral del VHC, conociendo los valores anteriores, con la que se hace añadiendo la información de la otra serie, la del VIH. Si la predicción mejora, podemos inferir que hay cierto grado de causalidad. Y efectivamente, para la mayoría (14 de 16) de los pacientes, el test permite concluir que la carga viral de VHC se ve afectada por la de VIH, y que no hay influencia al revés. El problema es que este resultado no dice nada del mecanismo responsable de esta interacción, y para eso hay que ir un paso más allá: utilizar un modelo matemático del decaimiento de la carga de VIH debida al tratamiento, llamado modelo de decaimiento bifásico. 

Figura 2. Ecuación del modelo de decaimiento bifásico de la carga viral de VIH y ajuste a los resultados de cuatro de los pacientes del estudio. (Cortesía de Mario Castro.)

No se preocupe mucho si no entiende la ecuación del modelo. Lo importante es que dado que se pretende utilizarlo a escala de semanas, obvia procesos muy complicados que ocurren en las primeras horas de la infección, el tratamiento o ambos, y se queda en una cosa muy sencilla: la carga viral de VIH decae con dos ritmos distintos porque afecta a células del sistema inmunitario de vida corta (las células T) y a otras de vida más larga (los macrófagos), y eso se refleja en los parámetros δ y δM de la ecuación que describen cómo disminuyen con el tratamiento. Como muestra la Figura 2, el modelo ajusta muy bien los datos de los pacientes, y permite asignarle valores ajustados a cada uno de ellos. 

Con estos datos, y como tercer paso en su análisis matemático del problema, los investigadores pudieron comprobar que hay correlación de Spearman (que básicamente es un test de monotonicidad, es decir, que comprueba que los cambios de dos variables van en la misma dirección) entre una caída rápida del VIH al comenzar el tratamiento y la observación de que también el VHC decaía, y además que el mayor decrecimiento de la carga de VHC estaba correlacionado con el parámetro δ, el que controla las células T. Finalmente, para completar el cuadro y profundizar en la relación entre las dos dinámicas virales y el daño hepático, el equipo estudió la relación entre las respuestas inmunes al VHC y en general con la subida brusca de transaminasas (en concreto, ALT, uno de los marcadores habituales de daño hepático) observada en varios de los pacientes. Para ello, compararon la respuesta antes y después de iniciarse el tratamiento con antirretrovirales. La conclusión fue que los pacientes que mostraban estos grandes repuntes de ALT tras la iniciación del tratamiento tendían a tener mayor respuesta inmune que los que no lo mostraban. 

Combinando todas estas informaciones obtenidas de modelos matemáticos y tratamientos estadísticos, los investigadores proponen un cuadro del proceso en el que, en pacientes ya infectados con VCH, el tratamiento con antirretrovirales provoca una alteración del control que el sistema inmunitario ejerce sobre el VCH, dando lugar a aumentos del daño hepático, pero que es seguido a medio plazo por una importante bajada de la carga viral de VCH, básicamente por dos razones: primero, porque al irse defendiendo del VIH el sistema recupera su capacidad de tratar la infección preexistente, y segundo, porque el "combate" que libre el sistema inmune contra el VIH estimula la producción de sustancias (interferones) que combaten también el VHC. De esta forma, al permitir entender con detalle los mecanismos involucrados en todo el proceso de la coinfección, el trabajo permite lo más importante: hacer una recomendación, que la mejor opción de partida para el tratamiento es controlar el VIH con antivirales lo antes posible, contra lo que se había venido pensando, pero en la misma dirección que otras propuestas recientes. 

Así pues, tras un recorrido por distintas etapas matemáticas, basado en datos reales de pacientes, llegamos a una propuesta de actuación en el tratamiento de la coinfección por VHC y VIH. Como decía al principio, creo que en estos pasos, pequeños en cuanto a la generalidad del problema tratado, radica la mejor contribución que podemos hacer desde la matemática de los sistemas complejos a la medicina y, sobre todo, a los propios enfermos. Por otro lado, los modelos generales, si existen, tendrán que construirse a partir de lo aprendido en estas aplicaciones concretas, de las que por supuesto no es esta el único ejemplo, ni en España, ni en el mundo. Sigamos, pues, en ello.

 

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Anxo Sánchez
Anxo Sánchez
Sobre este blog

La matemática, lejos de ser la ciencia abstracta y abstrusa que muchos creen, aparece en todos lados, pero sobre todo vive, junto con los dragones de los mapas antiguos, en las zonas entre disciplinas, donde los problemas solo pueden entenderse con apoyo de modelos matemáticos. Este blog pretende reflejar cómo los investigadores luchan por acorralar a los dragones a golpe de matemáticas, de física (otra frontera más que borrosa)... y de lo que haga falta.

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