Las instrucciones para crear un ser humano completo a partir de uno sola célula se encuentra almacenada en una molécula: el ácido desoxiribonucleico o ADN. Estas instrucciones son leídas y pasadas a proteínas, que son los ladrillos con los que se construyen los organismos.

El ADN es un polímero, es decir, está compuesto la unión de muchas subunidades básicas, los monómeros. Los monómeros del ADN son los nucleótidos, por lo tanto, podemos decir que el ADN es un polinucleótido.

Los nucleótidos están compuestos por un azúcar que es una desoxiribosa -de ahí lo de desoxi- un grupo fosfato -de ahí lo de ácido- y una base nitrogenada.

Las bases nitrogenadas que componen el ADN son cuatro: Adenina (A), Guanina (G), Timina (T) y Citosina (T). Por su estructura, las bases nitrogenadas se dividen en dos grupos: Púricas (A y G) y Pirimidínicas (T y C).

Y para terminar la descripción de la molécula de ADN, hay que decir que esta se organiza en una doble hélice en la que dos hebras de nucleótidos se enrollan la una con la otra con las bases nitrogenadas hacia el interior de la doble hélice.
La estructura se mantiene porque las bases nitrogenadas se unen entre sí por puentes de hidrógeno y siempre, siempre, una base púrica se enfrenta a una pirimidínica, en concreto, una A siempre se une a una T y una C a una G. Así, podemos decir que las dos hebras son complementarias.

Pero, ¿cómo se guarda -y se expresa- la información en la molécula de ADN? Pues con combinaciones de esos cuatro nucleótidos siguiendo unas reglas que, en conjunto, se denominan "el código genético".

El código genético define cómo se pasa de la información al "hecho", es decir, cómo pasamos de la información "ojos azules" al hecho de que un ser humano concreto tenga los ojos azules, es decir, cómo pasamos del "trozo" de ADN -que llamaremos gen y que se define como un fragmento de ADN que codifica la síntesis de un producto génico, ya sea ARN o proteína- que lleva la información "ojos azules" a una proteína con una conformación determinada que expresada y alojada en un sitio determinado del cuerpo, el iris -información también codificada en el ADN, por cierto-, refleja una longitud de onda de la luz que hace que los demás seres humanos la perciban como color azul.

Esa proteína codificada por la información almacenada en un fragmento de ADN denominado gen se compone de una suma de bloques. Cada bloque es un aminoácido -únicos o repetidos.

Hay 20 aminoácidos en los seres vivos. Pues bien, cada aminoácido es sintetizado según una combinación específica de tres nucleótidos de ADN. A cada triplete de nucleótidos del ADN se le denomina codón. Hay 64 combinaciones posibles de nucleótidos, es decir, hay 64 codones. 61 codifican aminoácidos, y tres codifican una señal de parada, es decir, "dicen" que se acaba el gen, que se acaba la proteína.

Si algún avispado ha echado cuentas, ya ve que hay algo que no cuadra: 61 codones codifican aminoácidos, pero realmente solo hay 20 aminoácidos. Esto es porque el código genético es degenerado, que quiere decir que varios codones codifican para el mismo aminoácido. Esto es un mecanismo de seguridad contra alteraciones en la secuencia de la molécula de ADN. Así, puede haber cambios en la secuencia de ADN -provocados por un agente externo como la radiación solar o por la simple maquinaria de la replicación celular- sin que afecten a la estructura o función de la proteína porque, aunque cambie una letra, el triplete acabará codificando para el mismo aminoácido. Ese tipo de variantes de la secuencia del ADN se denominan sinónimas.

Otra característica del código genético es que es universal, es decir, que el mismo triplete de letras codifica para el mismo aminoácido en un virus y en un ser humano. Esto es así para todos los organismos que tienen una molécula de ADN, al menos en nuestro planeta. Es la prueba más sólida de que todos los organismos de este mundo tenemos un origen común. Es decir, es una prueba irrefutable de la evolución.

Pero volvamos a la molécula de ADN del ser humano; en ella se encuentra toda la información para el desarrollo y funcionamiento de un nuevo individuo, y eso es mucha información. La molécula de ADN humano tiene en torno a 3 billones de nucleótidos -letras- y una longitud de aproximadamente 2 metros. Esta enorme molécula se encuentra en el núcleo de cada una de las células de un ser humano, que tiene un tamaño de un par de micras. ¿Cómo es esto posible? Pues porque la molécula de ADN está superempaquetada en unas estructuras que se denominan cromosomas. En concreto, el ADN humano está empaquetado en 23 pares de cromosomas: 22 autosomas y 1 par de cromosomas sexuales.

Ahora vamos a empezar con las metáforas.

Podemos imaginarnos al ADN humano como una gran enciclopedia en la que están escritas las instrucciones para la construcción, desarrollo y supervivencia de un ser humano partiendo originalmente de una cola célula.

Esta enciclopedia consta de 23 tomos -cromosomas-, cada uno con sus capítulos, sus párrafos, sus frases, sus palabras y sus letras.

La metáfora de la enciclopedia como el conjunto de cromosomas y cada uno de estos como un libro, está muy manida, pero sin duda es la mejor, y no veo razón de cambiarla.

Las letras está claro cuáles son, tampoco hace falta ser muy poético en esto: los nucleótidos (A, T, C, G).

Lo único chocante es que en los alfabetos hay muchas letras, sin embargo, el ADN, que porta una información valiosísima y complejísima, solo tiene cuatro letras. Pero ya hemos visto que esto se soluciona con el código genético, es decir, con la agrupación de estas letras en tripletes que codifican aminoácidos, que son 20 en total, y que estos forman las proteínas. Las combinaciones posibles de estos 20 aminoácidos nos dan un número infinito de proteínas. Por lo tanto, con solo cuatro letras podemos construir 20 palabras diferentes (realmente 64, pero ya explicamos por qué al final son solo 20), que nos pueden dar infinitas frases -genes.

Voy a aclarar esto de las frases: tradicionalmente se ha dicho que los genes serían las palabras, pero no es correcto, los genes son las frases. ¿Por qué? Pues porque la frase "Él tiene los ojos azules" se compone de elementos más básicos, las palabras, que a su vez se componen de otros elementos más básicos que son las letras. Así mismo, un gen se compone de unos elementos más básicos, los codones, que a su vez se componen de otros elementos más básicos, los nucleótidos. También pasa que las palabras tienen significado por sí mismas, pero necesitan un contexto lingüístico, una combinación con otras palabras, para tener un significado más definido. Así "azul" tiene significado por sí misma, pero "Él tiene los ojos azules" tiene un significado más específico. Al igual que en el lenguaje, el gen con la información "proteína ojos azules", se compone de elementos más básicos con información en sí mismos, los codones -AUG significa el aminoácido "Metionina", por ejemplo-, pero es la combinación de estos codones con otros codones lo que da la información específica para formar la proteína "Metionina-Serina-Metionina-Arginina" que hace que tengas ojos azules.

Una Metionina puede estar en mil proteínas distintas, al igual que la palabra "azul" puede estar en mil frases distintas, pero solo combinada con las palabras "él", "tiene" y "ojos", en el orden adecuado, dará lugar a la frase "Él tiene ojos azules". El codón que codifica para el aminoácido Metionina sería la palabra "azul", el gen que codifica para la proteína "Metionina-Serina-Metionina-Arginina" sería la frase "Él tiene los ojos azules".

Pues entonces tenemos la enciclopedia de tres billones de letras -el genoma-, los 23 libros -los cromosomas-, las 20-25 000 frases -los genes-, formadas por la combinación de 64 palabras -los codones-, formadas a su vez por la combinación de 4 letras -los nucleótidos.

Y ahí están las instrucciones. Luego hay que leerlo y organizarlo todo espacial y temporalmente, pero esa es otra historia que será contada en otro momento.

Después tenemos frases que se agrupan en párrafos, y párrafos que se agrupan en capítulos. Hasta tenemos introducciones y epílogos en cada libro. Pero lo básico es eso: 4 letras, 64 palabras, 20-25 000 frases y 23 tomos. Número total de letras en torno a los 3 billones. El 99% de ellas son iguales en todos los seres humanos. En ese 1% está toda la variabilidad que vemos. Algunos de esos cambios provocan trastornos y enfermedades, otros tan solo que tengas el pelo rojo o negro. ¿Cómo son esos cambios?

- A veces un tomo de la enciclopedia está duplicado por completo. Por ejemplo: la trisomía del 21. Son visibles al microscopio óptico mediante un cariotipo.
- A veces un capítulo de un tomo está duplicado, deleccionado, puesto en otro tomo que no le corresponde o invertido por completo. Serían las duplicaciones, delecciones, traslocaciones o inversiones de fragmentos cromosómicos. Son visibles al microscopio óptico mediante un cariotipo.
- A veces un párrafo de un capítulo de un tomo está deleccionado o duplicado. Serian duplicaciones o delecciones submicroscópicas (de 1 a 6 Mega bases), no son visibles al microscopio óptico, y se denominan "Variaciones en el número de copias", CNVs por sus siglas en inglés. Son detectadas por arrays de SNPs y ultrasecuenciación.
- A veces una frase está duplicada o deleccionada. Serían las duplicaciones o delecciones de genes. Son detectadas por arrays de SNPs y ultrasecuenciación.
- A veces una parte de una frase está duplicada o deleccionada. Serían las delecciones o duplicaciones de fragmentos de genes o incluso de un exón específico. Son detectadas por ultrasecuenciación.
- A veces una palabra de una frase está duplicada varias veces. Serían las expansiones. Son detectadas por por PCR con fluorocromos.
- A veces una letra de una palabra está cambiada por otra, está duplicada, está deleccionada o se inserta donde no le corresponde. Estas serían las variaciones de un único nucleótido, y pueden ser a su vez substituciones -cuando se cambia una letra por otra- o inserciones -cuando se inserta una o varias letra- y delecciones -cuando se delecciona una o varias letras. Las substituciones, según su consecuencia pueden ser sinónimas -cuando no cambia el aminoácido-, no sinónimas -cuando cambia el aminoácido-, de parada -cuando crean un codón de parada-, o de splicing -cuando afectan al procesamiento del RNAm. Las inserciones o delecciones sueles tener como consecuencia el cambio en la pauta de lectura porque desplazan los codones, con lo que los aminoácidos de la proteína cambian. Todas estas variantes de secuencia son detectadas por ultrasecuenciación. Son las más difíciles de analizar, identificar y clasificar.

Cada uno de estos cambios pueden o no tenr consecuencias, y estas consecuencias se pueden clasificar como benignas o patogénicas según puedan o no ser dañinas para el organismo.

Para estudiar cada uno de estos cambios hay técnicas específicas. Como os podéis imaginar, para detectar un cambio de una letra en 3 billones de ellas, la tecnología tendrá que ser muy avanzada -casi de ciencia ficción-, y los profesionales que la lleven a cabo así como los que analizan esos datos para intentar dar con el cambio, identificarlo, clasificarlo y relacionarlo con el fenotipo -consecuencia externa- adecuado tendrán que realizar un trabajo arduo y muy complicado, basado en un enorme conocimiento científico que descansa a hombros de años y años de estudio e investigación, y que por supuesto, aún no está acabado, es más, me atrevería a decir que, a pesar que ya se hacen muchísimas cosas, está en sus inicios.

Como norma general, cuanto mayor es el cambio, más consecuencias tiene, pero también es cierto que existen cambios de una sola letra, en ese total de 3 billones, que producen patologías graves, desde cánceres hasta discapacidades intelectuales.

Piénsalo.

Una letra que se carga toda la enciclopedia.

Una letra que le cambia el sentido a una palabra, que le cambia el sentido a una frase... y la enciclopedia toda se va al traste.

Es surrealista, pero pasa.

Detectar ese cambio a tiempo -y cualquiera de los otros aquí descritos- es clave para un correcto diagnóstico, tratamiento y prevención de muchísimas enfermedades. En ocasiones se puede llegar a salvar la vida gracias a esta detección, otras veces mejorar considerablemente la calidad de vida del paciente.

Esta es la medicina del futuro, que ya es presente.

 

 

Referencias

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Crick, Francis (10 July 1990). "Chapter 8: The genetic code"What Mad Pursuit: A Personal View of Scientific Discovery. Basic Books. pp. 89–101. ISBN 978-0-465-09138-6.
McPherson E. (2006). Genetic diagnosis and testing in clinical practice. Clinical medicine & research4(2), 123–129. https://doi.org/10.3121/cmr.4.2.123
Valente EM, Ferraris A, Dallapiccola B. Genetic testing for paediatric neurological disorders. Lancet Neurol. 2008 Dec;7(12):1113-26. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70257-6. PMID: 19007736.
Desmond A, Kurian AW, Gabree M, Mills MA, Anderson MJ, Kobayashi Y, Horick N, Yang S, Shannon KM, Tung N, Ford JM, Lincoln SE, Ellisen LW. Clinical Actionability of Multigene Panel Testing for Hereditary Breast and Ovarian Cancer Risk Assessment. JAMA Oncol. 2015 Oct;1(7):943-51. doi: 10.1001/jamaoncol.2015.2690. PMID: 26270727.
Julio Rodríguez
Julio Rodríguez

Científico, biólogo, doctor en medicina molecular, psicólogo, escritor y divulgador. Diagnóstico genético en Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica (FPGMX)

Trabajé investigando la genética de trastornos psiquiátricos en la Fundación Instituto de Investigación Sanitaria (FIDIS) y la Universidad de Santiago de Compostela (USC). También un tiempo en la Universidad de Oxford y en el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) de Madrid. (Perfil científico)

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He publicado dos libros: Prevenir el narcisismo y Lo que dice la ciencia sobre educación y crianza son mis libros de divulgación.

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