La secuenciación del genoma humano ha creado una extraordinaria expectación, tanto en la comunidad investigadora como en la sociedad en general. El conocimiento global de la información contenida en nuestro DNA nos facilita el acceso a nuestra "huella" genética, cuyo estudio está abriendo ya las puertas a una nueva era en la biología humana y el estudio de nuestras enfermedades. No obstante, si bien el genoma humano constituye una herramienta indispensable para el desarrollo de nuevas terapias y tratamientos en la medicina moderna, existen todavía muchos interrogantes respecto a los mecanismos que regulan su información. Por ejemplo, si absolutamente todas las células de nuestro cuerpo poseen la misma información en su DNA ¿cómo es posible que existan diferentes tipos celulares con funciones claramente independientes?, ¿qué mecanismos determinan su diferenciación funcional a lo largo del tiempo en diferentes partes de nuestro cuerpo?, ¿cómo saben las células que ha llegado el momento de dividirse?. Cualquier pequeño error en estos mecanismos podrá ser la causa de enfermedades muy graves como por ejemplo el cáncer, sin embargo, ¿son estos errores consecuencia de mutaciones en la información que contiene nuestro DNA o se trata de alteraciones en los mecanismos que regulan la función de nuestro material genético?. La complejidad de la estructura y función de nuestro genoma puede ilustrarse mediante el siguiente ejemplo: en los seres humanos, el DNA de cada una de nuestras células se organiza en un cariotipo formado por 23 pares de cromosomas que contienen aproximadamente 25,000 genes. En total, la molécula de DNA completa de una sola célula mide alrededor de 2 metros de longitud. Intentemos ahora hacer el siguiente cálculo: si en nuestro cuerpo existen (como promedio) alrededor de 50 billones de células y cada una posee 2 metros de DNA, ¿cuál es la longitud total del DNA existente en todas nuestras células?. La respuesta es asombrosa: 100,000 millones de kilómetros, o lo que es lo mismo, la longitud conjunta del DNA de todas las células del cuerpo humano equivale a 8.6 veces el diámetro del sistema solar (11,580 millones de kilómetros).

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Figura 1.- Cariotipo en el que se reflejan número y apariencia de los cromosomas humanos en el núcleo celular. Nuestro DNA se organiza en 23 pares de cromosomas que codifican para aproximadamente 25,000 genes funcionales. La presencia de un cromosoma Y indica que estos cromosomas corresponden a un hombre.
 

Volviendo al interior de cada una de nuestras células, el material hereditario debe empaquetarse en un compartimento conocido como núcleo celular, el cual posee un diámetro de entre 6 y 10 micrómetros (1 metro = 1,000,000 de micrómetros), es decir 200,000 veces menor que la longitud de nuestro DNA extendido. ¿Cómo es posible?. La solución arquitectónica seleccionada por el proceso evolutivo consiste en enrollar la molécula de DNA alrededor de unas proteínas, del mismo modo que enrollaríamos el sedal en el carrete de una caña de pescar. La asociación entre el DNA y estas proteínas (conocidas como histonas) constituye un polímero al que denominamos cromatina. Histonas y cromatina juegan así un papel primordial no sólo en el empaquetamiento del DNA en las células, sino también en su correcta función en el interior de las mismas. El origen evolutivo de estas proteínas se remonta más de 2,000 millones de años en el pasado, permitiendo acomodar un genoma cada vez más grande en el interior de la célula (y facilitando así el incremento en la complejidad de los seres vivos).

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Figura 2.- El DNA se empaqueta en el interior del núcleo celular enrollándose sobre un soporte proteico formado por diferentes tipos de histonas, dando lugar a un polímero denominado cromatina. La subunidad fundamental de este polímero es el nucleosoma, alrededor del cual se enrollan aproximadamente 147 nucleótidos de DNA. De este modo, la cromatina es una sucesión de nucleosomas. En el margen inferior izquierdo de la figura se muestra la estructura molecular del nucleosoma en visión dorsal (1) y frontal (2). Imagen cortesía de la revista "Investigación y Ciencia".
 

A pesar de su importancia, las histonas constituyen proteínas de pequeño tamaño y gran simplicidad. Consecuentemente, el descubrimiento de su extraordinario papel estructural y funcional planteó una importante paradoja: ¿cómo es posible que unas proteínas tan sencillas puedan desempeñar un abanico tan amplio de funciones?. La respuesta a esta pregunta llegó con el nacimiento de la disciplina conocida como Genómica (estudio de los genomas) en los años 90, la cual evidenció la existencia de una inusitada diversidad de genes de histonas organizados en familias génicas. Evolutivamente, la especialización funcional de las histonas ha estado determinada por el mecanismo de evolución molecular conocido como evolución mediante nacimiento y muerte (birth-and-death), siendo éste el modelo principal de evolución de la mayoría de las familias génicas presentes en los seres vivos. 

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Figura 3.- Aunque inicialmente se pensó que su evolución era homogénea, las histonas se han diversificado genéticamente y han adquirido diferentes funciones a lo largo del tiempo, permitiendo un empaquetamiento y una regulación de la función del DNA cada vez más eficientes. El mecanismo de evolución molecular responsable de este proceso es conocido como evolución mediante nacimiento y muerte (birth-and-death). Imagen cortesía de la revista "Investigación y Ciencia".
 

La organización del DNA en la cromatina constituye una solución para el empaquetamiento de material hereditario en la célula. Sin embargo, plantea un nuevo problema similar al que tendríamos al organizar una gran cantidad de libros en las estanterías de una biblioteca: cada vez será más difícil localizar el libro que nos interesa leer. Similarmente, el incremento en el grado de empaquetamiento del genoma hace que cada vez sea más complicado acceder a genes concretos en un momento determinado. La cromatina proporciona una solución a este problema, ya que constituye un sistema de catalogación de los genes contenidos en nuestro genoma. Lejos de ser una estructura uniforme, la cromatina consta de diferentes regiones con diseños heterogéneos, desde más compactos (heterocromatina) hasta más laxos (eucromatina). Si bien existía constancia previa de dicha heterogeneidad, no fue hasta mediados los años 90 cuando los estudios pioneros de David Allis demostraron que las histonas intervienen en el empaquetamiento y desempaquetamiento selectivo de diferentes regiones del genoma en respuesta a señales celulares específicas.

 

Este proceso de "respiración" de la cromatina (chromatin breathing) es crucial, por ejemplo, para la expresión o represión de la información codificada por los genes. Hoy sabemos que la modificación en el empaquetamiento de la cromatina posee implicaciones para la función del DNA, y que ésta viene determinada por las histonas, sus modificaciones químicas, la posición relativa de estas modificaciones en las histonas (histone crosstalk) y la interacción con complejos moleculares remodeladores de la cromatina. Algunos autores se han atrevido incluso a hipotetizar que la acción combinada de estos mecanismos constituye un lenguaje, el "código de las histonas". Adicionalmente, estudios recientes sugieren que el RNA juega también un papel regulador importante, dado que podría determinar diferentes niveles de compactación en la cromatina. De este modo, podemos concebir la cromatina como un polímero dinámico que cataloga nuestro genoma, capaz de transmitir señales a nuestro DNA que determinarán qué genes deben ser expresados en respuesta a las condiciones ambientales externas.

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Figura 4.- La cromatina es capaz de transmitir señales externas a la molécula de DNA, determinando qué genes serán activados y cuales reprimidos. Estas señales no implican cambios en la secuencia del DNA y pueden prevalecer en la célula, como una memoria, de generación en generación. De este modo, dos células genéticamente idénticas pueden responder de modo distinto a condiciones ambientales diferentes y esta respuesta puede ser "heredada" por sus células hijas como información epigenética (dado que todas ellas poseen exactamente la misma información genética).
 

Conjuntamente, los mecanismos que regulan el acceso a la información contenida en el DNA constituyen un marco de estudio funcional conocido como Epigenética. En ciertos casos, la catalogación epigenética de los genes en la cromatina de una célula puede ser heredada por sus células hijas a lo largo de las generaciones. Esta "memoria" celular puede actuar como una extensión de la información hereditaria contenida en el propio DNA. De este modo, podemos definir epigenética como los cambios heredables en la expresión de los genes debidos a modificaciones en la estructura de la cromatina, no siendo necesaria una alteración de la información contenida en el DNA.

 

La interacción entre la información presente en el material hereditario (genética) y la determinada por las modificaciones de la cromatina (epigenética) constituye un nivel de complejidad superior y muy poco conocido en la regulación del DNA. Si bien no existe duda acerca del valor epigenético de las histonas, sí se plantean en la actualidad muchos interrogantes acerca de cuál es su papel específico en este proceso. Por ejemplo, ¿cómo se transmite la información epigenética al nuevo DNA tras la división celular?, ¿es posible que dicha información se perpetúe únicamente mediante las histonas?, ¿existen otros factores capaces de determinar modificaciones epigenéticas en la cromatina?. Tal y como mencionamos anteriormente, una de las hipótesis que más expectación ha suscitado sugiere que estos factores son pequeños fragmentos de RNA no codificantes. Esta explicación está respaldada por estudios que demuestran que la mayor parte del genoma se transcribe de DNA a RNA (esta transcripción sería únicamente necesaria en el caso de regiones de DNA con genes codificantes de información genética, los cuales constituyen sólo entre un 1.5% y un 2% del total de nuestro DNA). ¿Por qué se transcribe entonces todo este RNA sin información aparente?. Tal y como se discute en un artículo recientemente publicado (Science, Diciembre 2012, 338:1435), parece que la respuesta tiene que ver con su papel en la regulación de la información epigenética ya que, al menos en el caso de levaduras, estos pequeños segmentos de RNA pueden activar mecanismos capaces de modificar la estructura cromatínica de una manera extremadamente precisa.

 

Desde el punto de vista evolutivo, la epigenética (aunque parezca irónico) podría ser definida como el estudio de la herencia de los caracteres adquiridos. Muchos investigadores han descrito incluso la herencia de los caracteres epigenéticos como Neo-Lamarckista. Tal y como reseñamos previamente, Jean-Baptiste Lamarck fue el primero en desafiar el concepto creacionista y el fijismo de las especies ya en el siglo XIX, proponiendo que los caracteres adquiridos por un individuo serían heredados por su descendencia. La comprobación científica de las hipótesis propuestas por Charles Darwin y Alfred Russell Wallace (lo cual las eleva a la categoría de Teoría) demostraron que la interpretación de Lamarck era errónea. Sin embargo, el estudio del material genético (al que tanto Lamarck como Darwin eran ajenos) en los albores del siglo XXI sugiere que muchos rasgos adquiridos son heredados de una generación a la siguiente. Por tanto, la gran pregunta es la siguiente: ¿es posible reconciliar la epigenética con la Teoría de la Evolución propuesta por Darwin?. Parece que el consenso en la comunidad científica apunta a una respuesta afirmativa. Si bien es cierto que la herencia epigenética puede transmitir ciertos caracteres adquiridos a la descendencia (basados en la modificación química de la secuencia del DNA o de la estructura de la cromatina), es cuestionable que estos puedan constituir una novedad evolutiva en las especies.

 

La epigenética constituye un campo nuevo y excitante que amplía nuestra visión acerca de la función de los genes y los genomas, revelando una extraordinaria complejidad. Sin duda, el análisis evolutivo de los mecanismos involucrados en la regulación de la herencia epigenética y su dependencia de las condiciones ambientales celulares constituirá uno de los retos más importantes en la Biología del siglo XXI.

 

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José María Eirín-López
José María Eirín-López

Investigador y profesor en la Florida International University (Miami, Estados Unidos) y en la Universidad de La Coruña, director del grupo de investigación CHROMEVOL, centrado en el estudio de la estructura, función y evolución de la cromatina.

Sobre este blog

Las alteraciones en el material hereditario son, en última instancia, responsables de la abrumadora diversidad natural que nos rodea.

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