No los podemos ver a simple vista pero están ahí en la superficie y en los recovecos de nuestra piel (sobacos, ingles), en nuestras cavidades (boca, nariz, orejas) e incluso en nuestro interior (pulmones, intestinos, tracto urogenital). No los podemos sentir ni oír cuando reivindican que nuestro cuerpo es su casa. Son nuestros microbios "personales" a cuyo conjunto le llamamos microbioma. Ellos son mayoría, pues el número de sus células es entre 3 y 10 veces superior a las de nuestro cuerpo, según algunas estimaciones todas inciertas, pero que nos permiten concluir que somos más microbio que personas. No son simples huéspedes que viven con nosotros, pues sabemos que su actividad nos puede acarrear enfermedades graves y a la vez contribuir a nuestra buena salud. A pesar de ello, nuestros conocimientos sobre el microbioma han sido, durante largo tiempo, mucho menores de los que tenemos sobre los microbios que viven en los suelos y los mares. La principal dificultad intrínseca para avanzar en este campo ha sido el hecho de que cultivar estos microbios fuera del cuerpo humano para poder luego identificarlos no siempre es posible.

Microbios de peluche de tamaño un millón de veces mayor que los de verdad.Hace ya más de cinco años que esta situación empezó a cambiar gracias a nuevas tecnologías como las nuevas técnicas de secuenciación de ADN de alto rendimiento (next-generation DNA sequencing) que permiten identificar estos microbios en las propias fuentes del cuerpo humano evitando la necesidad de su cultivo. Estas técnicas son las que se han utilizado en varios proyectos globales como el Human Microbiome Project auspiciado por los National Institutes of Health de USA (2007-2012) y el Metagenomics of the Human Intestinal Tract (MetaHIT) iniciado en 2008 por la Comisión Europea y China. Estos proyectos son una especie de continuación del proyecto del genoma humano y su objetivo inmediato es caracterizar el microbioma, es decir, censar los microbios que habitan en cinco lugares clave: los sistemas digestivo y respiratorio, la piel, la boca y el tracto urogenital humanos. El objetivo último es comprender cómo estos compañeros de viaje afectan a nuestros estados de salud y enfermedad.

Censando microbios para el proyecto de microbioma humano.

Entre los resultados encontrados destaca el hecho de que cada persona presenta un entramado de ecosistemas microbianos que puede ser muy distinto del que presenta otra, por lo que es muy difícil definir un perfil típico de microbioma humano. Esta diversidad hace también difícil de concretar el número de especies y genes asociados que podrían constituir el microbioma. En un extremo, se habla de que solo en los intestinos podríamos alojar a más de 40.000 especies bacterianas con más de 9 millones de genes propios y 100 millones de millones de células microbianas. Aunque hay estimaciones más modestas que sitúan el número de especies totales sobre las 1500 y otras como la que se muestra en la figura adjunta que incluso proponen una distribución orgánica, lo cierto es que los números son impresionantes. La intensa actividad investigadora que han generado estos resultados también ha propiciado que el estudio de los efectos del microbioma en la salud humana se haya convertido en una de las áreas de la biomedicina que se mueve con más velocidad. Un ejemplo muy interesante de los últimos descubrimientos es la posible implicación de nuestros propios microorganismos en el desarrollo del cáncer colorrectal (CCR).

Distribución por órganos de una de las estimaciones del microbioma humano. En rojo el número de especies y en azul el de genes.

El microbioma transforma ciertos carbohidratos presentes en la dieta produciendo una serie de metabolitos tales como los ácidos (sales) grasos de cadena corta acetato, propionato y butirato. Estos compuestos, a su vez, forman parte de las fuentes de energía que nos proporciona el microbioma que puede llegar hasta un 10 % de la energía total que consumimos, pero también se ha visto que tienen otras funciones. Así, el butirato es, en efecto, una fuente de energía para las células humanas que recubren el intestino pero al mismo tiempo actúa como antiinflamatorio y previene el desarrollo de CCR. Una de las especies bacterianas que produce más butirato es la Roseburia por tanto una menor presencia de este microorganismo conlleva menor concentración de butirato. Se ha comprobado que los ratones que tienen una menor concentración de butirato en el colon están más desprotegidos y tienen una mayor incidencia de CCR. Incluso se ha llegado más allá introduciendo muestras de especies de E. coli y Fusobacterium nucleatum obtenidas de enfermos con CCR en el colon de ratones sanos observando que han acabado causando tumores. Estas cepas de E. coli asociadas a CCR producen una substancia llamada colibactín que degrada el ADN e induce inestabilidad genómica en las células intestinales. Por su parte el F. nucleatum parece que también produce substancias similares que afectan a los mecanismos de proliferación celular en las células del huésped. Es importante señalar que estas especies microbianas que se están empezando a relacionar con el CCR no son en sí patógenas, sino que son residentes habituales en los intestinos y según parece la actividad patogénica se asociaría al número de estas especies y a sus poblaciones relativas. En este sentido, la presencia inducida o manipulada de ciertos microorganismos en el colon podría ser parte integrante de los tratamientos de CCR y a la vez una herramienta predictiva de su aparición. Este tipo de posibles intervenciones terapéuticas se podrían clasificar como "bacterioterapias". La experiencia acumulada en este tipo de aproximaciones es muy limitada pero cuenta ya con un éxito muy notable en la lucha contra un microbio hospitalario recalcitrante como es el Clostridium difficile.

Afinidad entre células cancerígenas (<em>en verde</em>) y microbios intestinales (<em>en naranja</em>).

El C. difficile puede infectar el sistema digestivo de personas vulnerables como son las que han perdido gran parte de su flora bacteriana intestinal después de un tratamiento prolongado con antibióticos. Una vez la bacteria ha colonizado el intestino es la causa de fiebres, diarreas prolongadas e incluso la muerte del paciente. El tratamiento habitual es un nuevo tratamiento aún más agresivo con antibióticos. El problema afecta a cerca de medio millón de personas solo en EE.UU. cada año. De ellos en el 20 % de los casos la infección es recurrente y algunos pacientes quedan infectados de forma crónica. En España se calcula que hay entre 10 y 15 episodios por cada 1000 ingresos hospitalarios lo que en un hospital grande de unos 50.000 ingresos al año supone unos 3000 casos.

Un tratamiento alternativo que ha resultado efectivo en el 90 % de los casos es el "trasplante fecal o de heces" cuya acepción inglesa es faecal microbiota transplantation (FMT). Este no es un procedimiento nuevo y existen precedentes bibliográficos desde 1958. Se trata simplemente de administrar heces de individuos sanos, previamente acondicionadas y tratadas, a través de una sonda estomacal o en forma de enema a los individuos afectados. Este procedimiento ha logrado una popularidad tal que más de 80 clínicas en EE.UU. lo ofrecen hoy a sus pacientes. En alguno de estos centros se han efectuado más de 200 operaciones de este tipo. También en el Reino Unido una de las clínicas líderes en este campo ha tenido que hacer frente a una fuerte demanda. El procedimiento también se ha evaluado con gran éxito mediante un ensayo clínico con 43 participantes en el que se usaba el tratamiento convencional con antibióticos como referencia. Los efectos colaterales del tratamiento de momento no pasan de ser anecdóticos pero no dejan de ser preocupantes. Uno de los últimos es el caso de una madre que recibió heces de su hija adolescente de complexión obesa y al cabo de un tiempo esta obesidad resistente al ejercicio y a la dieta se ha manifestado en la madre.

Aspecto de un cultivo de <em>C. difficile</em>.La preocupación por garantizar la seguridad para el paciente sometido a un FMT ha hecho que en mayo de 2013 la US Food and Drug Aministration (FDA) decidiera declarar las heces para FMT como fármaco. Esto implica que en EE.UU. cualquier FMT debe estar avalado por una solicitud de Investigational New Drug que es un proceso largo y laborioso. La reacción inmediata de médicos, pacientes y sociedades médicas ha hecho que el tratamiento para C. difficile sea una excepción a esta norma. Esta norma es muy drástica, pues por mucho que se las quiera adornar y retocar, las heces nunca van a dejar de ser un excremento del cuerpo humano y su parecido a un fármaco será como el de un huevo a una castaña. Las heces son una mezcla compleja de microbios, metabolitos y células humanas. Es por ello que no se pueden caracterizar con los mismos parámetros rigurosos que se exige a los fármacos. Asimismo, las heces son un material abundante y fácilmente asequible que proviene de voluntarios humanos sanos y no de industrias químicas o de cultivos celulares controlados. La polémica está pues servida y lo que reclaman los profesionales del sector es que las heces sean reguladas como un tejido humano o bien con una regulación propia como ocurre en el caso de la sangre a fin de garantizar la seguridad del paciente y facilitar la investigación en FMT.

Llegados a este punto nadie descarta ninguna posibilidad; así es que ya en 2012 se lanzó el primer banco de heces público y sin beneficios, el OpenBiome. También existen empresas que trabajan con la premisa de que las heces pueden ser declaradas fármacos, como es el caso de Bebiotrix y Monarch Laboratories en EE.UU. Otras compañías tales como Seres Health y Vedanta también americanas van más allá y piensan comercializar como fármacos mezclas de cultivos de microbios presentes en las heces y que tengan una actividad terapéutica demostrada.

A pesar de las evidentes dificultades regulatorias por parte de las autoridades sanitarias, este interés comercial reafirma que el campo de la FMT está en franca expansión hecho que confirman los más de 68 ensayos clínicos registrados en EE.UU. Estos ensayos pretenden explorar posibles aplicaciones de la FMT a enfermedades tan diversas como la de Crohn, la diabetes y el sida. Mientras tanto los pacientes no se quedan con los brazos cruzados y un buen número se deciden por buscar tratamiento fuera de los establecimientos médicos. Es facilísimo encontrar instrucciones detalladas de "hágase usted mismo un FMT" en publicaciones, libros y vídeos, con miles de visitas, de Youtube a partir de heces de amigos y familiares. Tampoco es difícil encontrar asociaciones promotoras del FMT como la C Diff Foundation dirigida a pacientes de infecciones de C. difficile o a otros posibles usuarios tales como The Power of Poop y otras como The Fecal Transplant Foundation que llega a asegurar que la FMT está documentada en China desde el siglo cuarto y de la que nunca se ha descrito un efecto secundario importante.

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Gregorio Valencia
Gregorio Valencia

Doctor en ciencias químicas e investigador científico del CSIC en el grupo de Química de Glicoconjugados del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (CSIC). Trabaja en química médica en el área de descubrimiento de fármacos para el dolor y enfermedades amiloides.

Sobre este blog

La ciencia, como cualquier actividad humana, no está libre de tensiones que se producen entre el científico y su propia obra, entre los mismos científicos y entre los científicos y la sociedad destinataria de esta obra. Analizar estas tensiones ayuda a entender el esfuerzo y el alcance de los descubrimientos científicos. Por su impacto social, la ciencia biomédica es proclive a ellas.

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