El desconocimiento de los mecanismos biológicos de muchas enfermedades es un factor clave que tradicionalmente ha dificultado el desarrollo de nuevas medicinas. Esta no es la única razón de la precaria situación del arsenal de lucha contra muchas enfermedades, otro de los grandes cuellos de botella es debido a la química. Una de las primeras etapas en la vida de un fármaco es su descubrimiento. Para ello las estrategias actuales se basan en probar en un modelo biológico de la enfermedad en cuestión el mayor número de substancias posibles que de antemano se considera podrían ser eficaces. Una constatación diaria dura de admitir es que la preparación mediante métodos de síntesis química de cada uno de estos posibles candidatos a fármacos, conocidos como "compuestos con pequeñas moléculas" (small molecule compounds) conlleva una carga de trabajo y tiempo que es a menudo muy importante. Esta situación puede llegar a hacerse insostenible si se considera que para encontrar un compuesto nuevo y realmente efectivo contra una determinada enfermedad es preciso haber preparado y estudiado biológicamente la actividad de cientos, miles o quizá millones de productos parecidos al producto que finalmente será escogido como fármaco. La llegada de la primera máquina automatizada de síntesis de pequeñas moléculas capaz de realizar la síntesis de gran variedad de ellas en un tiempo razonable de pocos días por molécula y que ha sido propiciada por el trabajo de Martin D. Burke (Marty) es ya una realidad muy prometedora.

Paradójicamente, el término "pequeña molécula" esconde una gran complejidad. Para empezar el número de moléculas orgánicas (derivadas del carbono) teóricamente posibles es astronómico, valga como muestra el siguiente ejemplo. Los cálculos para moléculas de solo 17 átomos que pueden ser de carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre o halógeno es del orden de: 166.443.860.262. Este es el número de moléculas que contiene la base de datos GDB-17 construida por el profesor Jean-Louis Reymond de la Universidad de Berna que es la base de datos hasta hoy más extensa de moléculas recopiladas una por una. De todas maneras se estima que el número de pequeñas moléculas posibles que cumplen con los requisitos de los fármacos modernos puede llegar a ser de hasta 1060 (un número tan astronómico como el de átomos que se estima hay en el universo observable que es entre 1078 y 1082) y de ellas se cree que se han sintetizado hasta ahora solo unos 100 millones (108). De hecho esta complejidad se debe al átomo de carbono y su capacidad para formar enlaces de unión con un máximo de otros cuatro átomos iguales o distintos. Dicha complejidad se agrava cuando los cuatro brazos enlazantes del átomo de carbono son entidades distintas con lo que su forma en el espacio puede ser dual siendo una de las formas imagen especular de la otra. Ambas formas son substancias con propiedades físicas y a menudo biológicas distintas como, por desgracia, se comprobó con la talidomida. Es lógico pues comprender que esta complejidad derivada del número de pequeñas moléculas posibles supone una gran dificultad a la hora de escoger cuantas y cuales es preciso preparar y ensayar hasta encontrar la más adecuada para una determinada actividad terapéutica.

El problema con la química no termina aquí, pues una vez superada la primera etapa de la difícil elección de las moléculas a ensayar, que actualmente se realiza con la ayuda de métodos computacionales, hay que preparar las que no se pueden comprar pues todavía no existen. Para ello hay que diseñar su síntesis a partir de los distintos materiales de partida y de los innumerables métodos de formación de enlaces entre átomos. La prueba de que el diseño es correcto solo se obtiene tras probar recetas, ensayar separaciones y purificaciones y analizar los productos, es decir, largas horas y días de duro y rutinario trabajo de laboratorio. Si en el peor de los casos el diseño no conduce a la molécula esperada hay que empezar de nuevo proponiendo un diseño alternativo o introducir correcciones en el original. Una idea de la extrema complejidad que puede llegar a presentar la síntesis orgánica es el reciente intento de síntesis de una toxina marina conocida como maitotoxina por el equipo del profesor Kyriacos Nicolaou que ha ocupado a más de 20 químicos durante los últimos 8 años y aún no se ha conseguido por falta de financiación. Un proyecto de la envergadura de la sintesis de la maitotoxina se podría comparar con un ascenso al Everest frente al cual la síntesis de una pequeña molécula solo sería una simple excursión de fin de semana.El largo camino del descubrimiento y desarrollo de los fármacos

En la era de la automatización y robotización parece extraño que una actividad en gran medida rutinaria como la química orgánica y con una larga historia que se remonta a las primeras síntesis llevadas a cabo en los años de 1820 se haya resistido al empuje de las máquinas. La única excepción es la síntesis de biopolímeros que son moléculas naturales lineales constituidas por distintas unidades unidas entre sí por un mismo tipo de enlace químico. La repetición y alternancia de estas unidades a lo largo de la cadena es la forma en que estas moléculas almacenan y transmiten la información biológica. Un buen símil de un biopolímero es un collar abierto formado por cuentas de distintos colores y formas que se alinean ordenadamente a lo largo del collar. Construir un collar es fácil pues siempre es la misma operación de añadir una cuenta tras de otra, una tarea repetitiva que se puede optimizar y automatizar. Hoy por hoy existen máquinas automáticas que efectúan con gran eficacia y rapidez la preparación de oligonucleótidos (fragmentos de ADN y genes completos) y péptidos (fragmentos proteicos y pequeñas proteínas) y en menor medida de oligosacáridos (azúcares). Un caso de gran eficacia y utilidad es la síntesis de oligonucleótidos que con solo 4 cuentas puede hacer infinitos collares abiertos cuyo tamaño puede ser incluso de entre 8.000 y 10.000 cuentas. Con otras palabras, hoy por hoy, es posible sintetizar de manera precisa cualquier secuencia de ADN a partir de los cuatro nucleótidos naturales, timina, citosina, adenina y guanina e incluso genes enteros con costes razonables. Se estima que el mercado de la síntesis de "oligos" puede llegar a valores de 1.900 millones de dólares en 2020. También es un buen negocio el mercado de los péptidos sintéticos, es decir, collares de hasta unas 60 cuentas de longitud a partir de unas 20 o más cuentas distintas llamadas aminoácidos, que se comercializan como fármacos, que puede llegar a valores de unos 2.500 millones de dólares en el 2018. Sin embargo, la preparación química de proteínas y carbohidratos complejos es todavía una materia fuera del alcance de las máquinas.

Como ya hemos apuntado la complejidad de automatizar la síntesis de pequeñas moléculas es muy superior a la de construir biopolímeros lineales que hemos comparado a la confección de un collar de cuentas. Del mismo modo, la síntesis de pequeñas moléculas puede muy bien compararse al trabajo con que se enfrentan los carpinteros. Existen multitud de tipos de maderas, piezas y modo de ensamblarlas para que un mueble cumpla con la función para la que ha sido diseñado. Así, las cuatro patas de una silla tienen que estar siempre en la misma orientación para cumplir con la función de silla. Lo mismo ocurre con los cuatro brazos del átomo de carbono cuya orientación relativa, a menudo, es crucial para que las propiedades biológicas de la molécula de la que forma parte sean las esperadas. En este sentido el trabajo del químico orgánico se parece mucho al de un artesano que después de mucho aprendizaje conoce los pequeños trucos de cómo diseñar y luego unir de forma más fácil y efectiva las distintas partes que forman una molécula con una orientación espacial determinada pero todo esto es siempre a expensas de mucho tiempo y esfuerzo. Estas dificultades son las que experimentó Martin Burke una vez terminados sus estudios de química y durante su doctorado en Harvard desde 1999 hasta 2003 y le concienciaron de que gran parte del problema de la falta de medicamentos es debida a la química.Martin D. Burke (Marty)

A fin de cambiar esta situación, desde 2005, año en que terminó sus estudios de medicina y empezó su carrera como científico independiente en la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign, una parte de sus esfuerzos se han centrado en una substancia de la familia de los polienos producida por las bacterias y conocida como amfotericina B que mata a los hongos y se usa como un fármaco de choque para infecciones fúngicas muy graves. Esta substancia es muy tóxica y por tanto es imperativo encontrar análogos de menor toxicidad. La amfotericina es una molécula compleja de 38 átomos de carbono cuya síntesis publicada en 1987 suponía más de 100 pasos de síntesis. Sintetizar cantidades apreciables de esta molécula o de sus análogos para estudiar su actividad biológica puede suponer años e incluso décadas si se hace de forma artesanal. La estrategia para preparar este tipo de moléculas que ha ideado y desarrollado Marty se inspira en el mismo principio general que las síntesis de biopolímeros lineales. Así, la cuestión es ensamblar consecutivamente, de una en una, las distintas partes o fragmentos en que puede dividirse teóricamente una pequeña molécula pero siempre usando el mismo procedimiento para la unión. Esta unión o enlace que esta presente en todas las pequeñas moléculas es la existente entre dos átomos de carbono adyacentes. La creación de enlaces C-C entre átomos pertenecientes a moléculas o partes de una misma molécula distintas ha sido una de las piedras de toque más duras de la química de síntesis durante muchos años. Solo es a partir de los años 1970 que gracias al trabajo pionero de Akira Suzuki en al Universidad de Hokkaido el enlace C-C empieza a ser practicable de una manera fácil y predecible. De ahí ha surgido el gran desarrollo que ha adquirido la disciplina que hoy conocemos como química organometálica, es decir, química orgánica asistida por metales. El principio en que se basa la química de Suzuki para establecer un enlace C-C es el de adornar uno de los dos átomos de carbono que van a formar parte de un determinado enlace con un ácido borónico (un átomo de boro unido a dos hidroxilo) y el otro con un átomo de halógeno (bromo o yodo). Estas dos mitades en presencia de un catalizador de paladio expulsan sus respectivos adornos dando lugar a un enlace C-C. La idea original de Burke ha sido imaginar y desarrollar unidades, piezas o módulos de partida (cuentas de collar) que presenten átomos de carbono adornados simultáneamente con ácido borónico y halógeno que permitan realizar de forma repetitiva enlaces C-C y formar moléculas a modo de collares abiertos. El desarrollo y optimización de la estructura, reactividad y purificación de estos módulos (boronatos MIDA) no ha sido trivial y ello le ha mantenido ocupado desde el año 2007.Primera generación de La Máquina de Burke

Los dos resultados más contundentes del potencial de la química de Burke se han producido este año. Uno de ellos se ha publicado en Nature Chemistry en mayo. Aquí se describe como partiendo de solo 12 módulos y mediante catálisis de paladio es posible sintetizar de forma manual, eficiente y rápida un 75% de los polienos naturales hasta hoy conocidos que son unos 2.839 y entre los que se encuentra la amfotericina B arriba comentada. Durante los dos últimos años el equipo de Burke en colaboración con ingenieros mecánicos e informáticos ha puesto a punto la maquinaria y el dispositivo informático de control para realizar los procedimientos de este tipo de química de una forma automatizada. El instrumento resultante ha recibido un nombre tan poco original como "La Máquina". Este es el otro resultado importante del laboratorio de Burke que esta vez se ha publicado en Science en marzo. El artículo es la prueba de concepto de que La Máquina es un dispositivo suficientemente versátil y eficaz para la síntesis de una gran variedad de pequeñas moléculas en un corto espacio de tiempo concretamente en este trabajo se sintetizan 14 tipos distintos de pequeñas moléculas. No está claro a cuantas moléculas es posible acceder con la química de Burke y su máquina pero se estima que con unos 5.000 módulos se podrían preparar entre un 70-75% de los aproximadamente 260.000 compuestos que son los productos naturales tipificados como pequeñas moléculas que hoy se conocen. De momento solo disponemos de unos 200 módulos comerciales, con lo cual queda mucho camino por recorrer.Portada de Science donde se describe La Máquina

Es un buen indicio que La Máquina y la tecnología química a ella asociada se haya licenciado a la compañía fundada por Burke conocida como Revolution Medicines que cuenta con un capital de 45 millones de dólares para desarrollar una segunda generación de este instrumento. Sea cual sea el futuro que le espera a esta iniciativa esperamos que sea para la química lo que la impresión 3D está representando para las ingenierías, es decir, hacer que la síntesis de pequeñas moléculas deje de ser una actividad artesanal y sea un procedimiento rápido, flexible y accesible a cualquiera.Imagen de Diario 16 sobre la noticia

Estas notícias han tenido poca resonancia en los medios españoles y en la mayoria han sido tergiversadas. Un caso flagrante es Diario 16 donde se confunde a La Màquina con una simple impresora 3D e incluso adjunta una fotografía genérica de una de estas máquinas. Tampoco sale muy agraciada la noticia en medios como El Confidencial y Facebook. Para colmo un medio supuestamente experto en impresión 3D también se apunta a la confusión. El posible origen de esta confusión sea la nota de prensa del Howard Hughes Medical Institute, del que Burke forma parte, que titula la noticia: 3D Printer for Small Molecules Opens Access to Costumized Chemistry. Aunque el contenido de la nota no da crédito al título, la fascinación que producen los titulares es pervasiva y tiende a replicarse sobre todo si no se atiende al resto de la información. Más de ello en un próximo escrito sobre el posible contagio de la enfermedad de Alzheimer. 

Gregorio Valencia
Gregorio Valencia

Doctor en ciencias químicas e investigador científico del CSIC en el grupo de Química de Glicoconjugados del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (CSIC). Trabaja en química médica en el área de descubrimiento de fármacos para el dolor y enfermedades amiloides.

Sobre este blog

La ciencia, como cualquier actividad humana, no está libre de tensiones que se producen entre el científico y su propia obra, entre los mismos científicos y entre los científicos y la sociedad destinataria de esta obra. Analizar estas tensiones ayuda a entender el esfuerzo y el alcance de los descubrimientos científicos. Por su impacto social, la ciencia biomédica es proclive a ellas.

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