El juego científico que se propone en El Gen Escarlata afronta una serie de objetivos con niveles de dificultad muy importantes para los conocimientos de la época en que fue escrita. Así, la trama entra en materia científica contando como un prestigioso investigador académico catalán acepta, sin saber el objetivo último del trabajo, un encargo de una compañía biotecnológica americana. El encargo implica manipular una enzima del maíz que este investigador había descubierto años atrás. Esta enzima, en su forma natural, añade grupos metilo (CH3-) a un precursor de la biosíntesis de la lignina y lo que se trata es de conseguir que en lugar de grupos metilo incorpore grupos acetilo (CH3-CO-) a moléculas aromáticas similares. Una vez obtenida esta enzima que ahora sería acetilante, la compañía biotecnológica susodicha, por encargo de los narcotraficantes mexicanos, modifica genéticamente las plantas productoras de morfina, las adormideras (Papaver somniferum) de forma que en lugar de morfina produzcan directamente heroína que es el producto de doble acetilación de la morfina. Con ello los narcotraficantes se evitan los procesos químicos de transformación de la morfina en heroína, un trabajo siempre engorroso, costoso y que delata el tráfico de heroína. Entre tanto, en Europa una organización, si se pude decir bien intencionada y con el objetivo de acabar con el narcotráfico de heroína, consigue un objetivo todavía más espectacular. Los científicos de esta organización altruista, de los que algunos son colegas del investigador catalán, consiguen, nada más ni nada menos, convertir a la amapola silvestre (Papaver rhoeas) en una planta transgénica productora de heroína. Con ello cualquier persona en la zona climática europea podría cultivar esta planta y obtener fácilmente heroína. Aunque en esta parte del relato no se describen demasiados detalles técnicos, el trabajo a realizar por los investigadores hubiera supuesto traspasar toda la maquinaria bioquímica de producción de morfina de la variedad P. somniferum a la variedad P. rhoeas y además insertar y acoplar a esta maquinaria la enzima acetilante para la síntesis de la heroína, algo nada fácil como veremos a continuación.Portada de El Gen EscarlataProf. Pere Puigdomènech

No hay duda de que hace 15 años esto era y sigue siendo ciencia ficción, sin embargo, los avances en la biología sintética relacionada con la biosíntesis de la morfina durante los últimos siete años, están haciendo que la ciencia de El Gen Escarlata se acerque a la realidad. Una realidad incluso más ambiciosa pues ya no se trata de trasplantar unos genes de una planta a otra sino de una planta a una levadura. La levadura escogida es la de la cerveza (Sacchromyces cerevisiae), un microorganismo (véanse las imágenes) que se cultiva con gran facilidad y tiene un crecimiento muy rápido en medios ricos en glucosa lo que supone grandes ventajas sobre un cultivo vegetal como la P. somniferum que, como muchos otros, solo permite una cosecha anual que está siempre sujeta a las inclemencias climáticas. Para ello los investigadores han tenido que identificar todos los pasos enzimáticos que a través de 15 etapas o más van transformando sucesivamente la glucosa en moléculas cada vez más complejas y más parecidas a la morfina hasta llegar a esta y a otros compuestos de la familia de alcaloides relacionados con la bencilisoquinolina (en inglés, benzylisoquinoline alkaloids o BIAs). En esta familia se estima que puede haber más de 2.500 productos distintos que aparte de la morfina incluyen, entre otros, la codeína, los antibióticos sanginarina y berberina, los relajantes musculares (+)-tubocurarina y papaverina y la noscapina un producto contra la tos. La importancia terapéutica de los BIAs y la posibilidad de encontrar nuevos fármacos en esta familia así como la dificultad que supone preparar estas moléculas complejas por medios puramente químicos le da un valor extraordinario a este trabajo que en último término facilitaría la producción de BIAs mediante simple fermentación con la levadura transformada. Todas estas etapas de la cascada biosintética por separado o en pequeños grupos se han trasplantado ya a la levadura para observar su correcto funcionamiento. El trabajo ha sido obra de 4 laboratorios de élite durante los últimos 7 años.Papaver somniferumPapaver rhoeas

La búsqueda de las distintas piezas de la cascada biosintética de los BIAs ha sido compleja dado que no se dispone de la secuencia completa del genoma de la P. somniferum. La última pieza que faltaba por identificar y contrastar que se puede insertar en la levadura proviene de la colaboración entre los grupos de John Dueber de Berkeley y Vicent Martin de Montreal. El trabajo se ha dado a conocer durante el pasado mes de mayo. Esta pieza es la obtención de uno de los precursores más próximos a la morfina que se conoce como S-reticulina. A pesar de este esfuerzo todavía nadie ha sido capaz de incorporar la cascada completa de la morfina en la levadura ni en ningún otro organismo. A día de hoy, el trabajo de Dueber demuestra que con los genes y la maquinaria bioquímica adecuada la levadura convierte glucosa en S-reticulina, es decir, realiza la primera parte del proceso bioquímico que conduce a la morfina. Por otro lado el grupo de Vicent Martin ha demostrado que la levadura puede realizar la segunda parte de la síntesis de morfina, es decir, convertir S-reticulina en morfina. También este mismo grupo a través de un trabajo de tesis doctoral reciente ha identificado la maquinaria celular para unir estas dos partes con todas las piezas del puzzle para producir opiáceos con la levadura están ya disponibles. Lo que queda por hacer es montar el puzzle en el interior de una célula de levadura y ajustar la maquinaria para que el proceso de fermentación con la levadura sea efectivo y produzca cantidades apreciables de morfina.Levaduras productoras de S-reticulina. Líquido blancoSaccharomyces cerevisiae

Los biólogos sintéticos que como Dueber y Martin trabajan activamente en este campo predicen que la producción de morfina por fermentación con una levadura reprogramada puede bien ser una realidad en muy pocos años o incluso meses. En teoría, una vez realizado este trabajo cualquiera que tuviese acceso a la levadura modificada podría preparar morfina mediante un proceso que es parecido al de la preparación doméstica de cerveza con lo que el panorama del uso y abuso de opiáceos podría cambiar radicalmente. La trascendencia social y moral de estos descubrimientos tiene grandes paralelismos con lo que Pere Puigdomènech nos cuenta en El Gen Escarlata. Es por ello que en previsión de estas posibles consecuencias los investigadores han iniciado conversaciones con expertos en política biotecnológica como Kenneth Oye en el MIT de Boston y Tania Bubela de la Universidad de Alberta en Canadá. El resultado de estas conversaciones en las que también ha participado el científico experto en temas políticos Chappell Lawson del MIT, ha sido un artículo en Nature que aboga por un análisis de los riesgos y beneficios del uso de organismos modificados genéticamente para la preparación de substancias que son a la vez útiles y perjudiciales.

Esta tecnología que en el caso de la obtención de morfina ofrece una imagen controvertida forma parte de un esfuerzo más global desarrollado por biólogos sintéticos durante los últimos diez años. El objetivo que persiguen estos trabajos es hacer que microbios como la levadura de cerveza y la bacteria E. coli produzcan fármacos derivados de plantas. Un ejemplo importante y que demuestra el potencial de esta tecnología es el caso del fármaco terpenoide artemisina que se usa contra la malaria y que originalmente se obtenía de la planta llamada ajenjo dulce (Artemisia annua), de origen asiático pero distribuida ampliamente por Europa central y meridional, y que ahora se obtiene de forma comercial por fermentación con levaduras modificadas. Otro ejemplo es la producción por levadura de cerveza del resveratrol, un compuesto fenólico presente en la uva y famoso por sus propiedades antioxidantes. Esto es solo el inicio pero no cabe duda de que esta tecnología está destinada a revolucionar la producción de fármacos cuyas moléculas sean complejas y que por ahora solo se puedan obtener de cultivos vegetales. En cualquier caso y volviendo al Gen Escarlata lo que está próximo a ser una realidad por acción de las levaduras es la obtención de morfina y no de heroína tal y como se extrapola en algunos titulares más sensacionalistas.

P.S. A los pocos dias de la publicación de esta entrada, el grupo de Christina Smolke de la Universidad de Stanford ha dado a conocer en la revista Science la preparación de una levadura que incorpora todos los pasos para la biosíntesis de los BIAs. Debido a la polémica que se discute arriba, los investigadores no han querido llegar a la producción de morfina pero si a un precursor muy próximo, la tebaina. Lo que parecía ciencia ficción es ya una realidad en un tiempo record. 

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Gregorio Valencia
Gregorio Valencia

Doctor en ciencias químicas e investigador científico del CSIC en el grupo de Química de Glicoconjugados del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (CSIC). Trabaja en química médica en el área de descubrimiento de fármacos para el dolor y enfermedades amiloides.

Sobre este blog

La ciencia, como cualquier actividad humana, no está libre de tensiones que se producen entre el científico y su propia obra, entre los mismos científicos y entre los científicos y la sociedad destinataria de esta obra. Analizar estas tensiones ayuda a entender el esfuerzo y el alcance de los descubrimientos científicos. Por su impacto social, la ciencia biomédica es proclive a ellas.

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