La enfermedad de Alzheimer debe de ser, sin duda, una de las enfermedades más investigadas en nuestro planeta. Y es que si bien apasiona a muchos por su biología, es la patología neurodegenerativa más frecuente en la población, la cual genera problemas en los procesos de aprendizaje y memoria. Asimismo, se asocia a la presencia de otras enfermedades, como la diabetes de tipo II. 

Entonces, si ha sido tan investigada, una de las preguntas válidas a realizar es ¿y por qué no existe cura? Una de las posibles respuestas hace referencia a la "multidimensionalidad" de esta patología, la cual incluye conjuntos de eventos celulares y moleculares (tanto al intra como extracelular) finamente interrelacionados entre sí. Como ilustra la fig.1, algunos de estos eventos corresponden a la acumulación de metales divalentes (como Cu+2 y Fe+2), formación de agregados proteicos (péptido β-amiloide y de las formas fosforiladas de la proteína τ), y aumento en el nivel de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (ERO y ERN, respectivamente). Todos ellos se encuentran íntimamente relacionados, de manera que cada uno per se puede dar origen a la manifestación del otro.

Fig.1 Dinámica de tres eventos moleculares registrados en la enfermedad de Alzheimer. Las flechas indican las interdependencias de cada evento.

¿Cuál es el problema? Los tratamientos actuales actúan de manera localizada contra uno de los eventos previamente descritos, manteniéndose activos los restantes. Uno de los ejemplos de terapias en desarrollo es el uso de moléculas desagregantes del péptido β-amiloide. Ellas tienen la capacidad de interactuar con estos depósitos de proteínas, generando su remoción y transporte, favoreciendo las sinapsis y disminuyendo la degeneración neuronal. Sin embargo, la efectividad de estos tratamientos es cuestionable bajo la lógica presentada en el esquema: si bien la desagregación busca eliminar la acumulación proteica (círculo verde), la sola presencia del estrés oxidativo y la acumulación de metales (círculos celeste y violeta, respectivamente) ayuda a que la presencia de péptido β-amiloide se mantenga y que la formación de depósitos continúe en el sistema nervioso central. Bajo estas circunstancias, parece muy difícil curar algo cuyas características parecen ser n-dimensionales.

El principio presentado en el párrafo anterior no opera solo para los agentes desagregantes de proteína, sino también para aquellos inhibidores de la producción péptido β-amiloide y proteína τ fosforilada, quelantes (removedores) de metales, antioxidantes, entre otros. A pesar de ello, de manera paradójica llama la atención la gran cantidad de ensayos clínicos en ejecución y finalizados asociados a "drogas monofuncionales".

Si bien una terapia integral suena como una alternativa interesante de tratamiento, un participante no mencionado y no menos importante corresponde a la genética de cada individuo. A modo de ejemplo, en la actualidad se conocen tres genes (app, psen1 y psen2) en los que determinados alelos se asocian directamente al procesamiento y formación del péptido β-amiloide, y otros once que ayudarían indirectamente al desarrollo de la enfermedad. A partir de ello, puede razonarse que los efectos de un tratamiento integral no debiesen ser los mismos en pacientes que heredan uno o más de los alelos directa o indirectamente involucrados. Si esto suena ya complejo, el hecho de sumar la variable "estilo de vida" hace que el tratamiento se vuelva aún más multidimensional.

La realidad actual es que el empleo en clínica de drogas, como la rivastigmina y la galantamina (ambos inhibidores de la enzima que degrada al neurotransmisor acetilcolina), no solo se enfocan en uno de los tantos eventos moleculares ya enunciados, sino que presentan fuertes efectos secundarios. Igualmente, otras propuestas de drogas (siempre monofuncionales) actualmente se encuentran en estudio clínico, por lo que la inserción y disponibilidad de nuevos e innovadores fármacos se encuentra enlentecida.

Tentativamente, sería interesante que nuestros desafíos en I+D se orientasen a la producción de líneas de medicamentos compatibles entre sí, que permitan una integralidad y potencial terapéutico mucho mayor. Asimismo, citando uno de los romances derivados de la genómica, el hecho de considerar a cada paciente como "individuo" junto a la inclusión de herramientas moleculares de diagnóstico, permitirían no solo tratarlos con los fármacos más adecuados, sino dosificarlos de una forma más eficiente y potenciar sus efectos terapéuticos.

Finalmente, no es ilógico llegar a la conclusión que la palabra "cura" se encuentra muy distante de ser una realidad concreta considerando la biología única del alzhéimer y las formas en que investigamos y tratamos la enfermedad. Pero sin duda, uno de los mayores contribuyentes a esta lejanía es lo que "actualmente conocemos": el cerebro sigue siendo un completo enigma en el mundo de las neurociencias, por lo que aún nos queda muchas horas de trabajo en el laboratorio.

Más información:
1) Juhasz G., Foldi I., Penke B. (2011). Systems biology of Alzheimer's disease: how diverse molecular changes result in memory impairment in AD. Neurochem. Int. 58, 739–75010.1016/j.neuint.2011.02.008.

2) Salawu FK, Umar JT, Olokoba AB. Alzheimer's disease: a review of recent developments. Ann Afr Med. 2011; 10(2):73–79.

3) Perry G, Cash AD, Smith MA. Alzheimer disease and oxidative stress. J Biomed Biotechnol. 2002; 2:120–123.

Juan Pablo Ramírez Olmedo
Juan Pablo Ramírez Olmedo

Lic. en biología y Profesor de Biología por la Universidad Andrés Bello, Chile. Magister en Biomedicina por la Universidad de Los Andes. Estoy interesado en la relación entre la activación de diferentes zonas del cerebro durante el aprendizaje significativo y cómo recrear dichas respuestas bajo diferentes estímulos sensoriales.

Sobre este blog

Como dice el dicho «solo sé que nada sé». El sistema nervioso es un enigma: el lenguaje y lógica con los que opera son únicos. Si logramos comprender su mecanismo, podremos desentrañar los más grandes secretos desde los rincones más recónditos. Dedicaremos este blog a analizar de forma didáctica antiguos y nuevos descubrimientos en el campo de la neurociencia. De esta forma, trataremos de armar las piezas que nos permitan entender cómo la neurona y otras células operan en la normalidad y en la neurodegeneración.

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