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Pixabay/Aziz Enn 

 Los telómeros son unas estructuras situadas al final de los cromosomas y formadas por secuencias repetidas de los nucleótidos TTAGGG que se encuentran ligadas por las proteínas TRF1, TRF2, RAP1, TPP1, TIN2 y POT1. Este complejo de proteínas protege a los telómeros. A medida que las células se dividen, los telómeros se van acortando.

Puede decirse que las células cancerígenas son potencialmente inmortales puesto que se dividen indefinidamente y la longitud de sus telómeros no se acorta como para poderse evitar su multiplicación. Por ello no es de extrañar que los telómeros y la proteína telomerasa que expresan en exceso sean una de las dianas prioritarias en la investigación actual sobre el cáncer.

La inhibición de la telomerasa como diana terapéutica no ha generado, sin embargo, los resultados esperados. Y si nos referimos a su efectividad en tumores cerebrales tan difíciles como los glioblastomas, ya no hablemos. A las dificultades propias de tumores que se "aprovechan" de la barrera hematoencefálica para evitar la acción de la quimioterapia y que son muy infiltrantes hay que añadir su heterogeneidad morfológica y unas células madre que se renuevan de manera constante.

¿Qué hacer? Recientemente, Bejarano et al. (2019) han encontrado que la inhibición de la proteína TRF1 parece conducir a una rápida disfunción en los telómeros y, por lo tanto, a la regresión del glioblastoma en modelos de ratón. Más aún, incluso la anulación de TRF1 en tejidos sanos de ratones no ha producido problemas ni ha disminuido su supervivencia. 

El caso es que l@s investigadores/as del CNIO se pusieron manos a la obra para comprobar qué drogas disponibles y aprobadas en la actualidad pueden inhibir a TRF1 y encontraron que inhibidores de la proteína chaperona HSP90, de las cadenas de proteínas kinasas ERKi y MEKi (como, por ejemplo, el selumetinib), y de los ciclos CDK, RTK y mTOR y antagonistas de la pirimidina como la gemcitabina o antimitóticos, como el docetaxel, suprimían la TRF1. ¿Podría ser un cocktail de medicamentos el primer paso realmente efectivo para el tratamiento del glioblastoma? 

Previamente, Yang y Lei (2019) han presentado un modelo estocástico computacional sobre el acortamiento de los telómeros que incide en la vía de la proteína TRF1. Este modelo tiene en cuenta los cambios en la longitud de los telómeros durante la división celular, los efectos de la telomerasa y de sus inhibidores, la dinámica poblacional durante la regeneración celular, la apoptosis y la senescencia. Siguiendo un proceso de Markov, los autores fijaron una probabilidad mutacional inicial y realizaron 200 ejecuciones de la simulación, empezando con una situación conformada por 10.000 células normales. En más del 60 por ciento de las ejecuciones de la simulación, una mutación en la telomerasa precedió a una mutación en TRF1 y en otras proteínas como TRF2 y TIN2; es decir, la simulación confirmaría lo demostrado por Bejarano et al. (2019), según lo cual no solo la telomerasa contribuiría a la génesis tumoral.

Tenemos, pues, cómo un modelo computacional publicado unos pocos meses antes ha sido, en buena parte, respaldado por los hallazgos del grupo del CNIO dirigido por María Blasco. La investigación in silico se ha dado la mano con la investigacion in vitro; un ejemplo de cómo las técnicas computacionales y las técnicas de laboratorio cruzan sus caminos.

Referencias

Bejarano, L., Bosso, G., Louzame, J., Serrano, R., Gómez-Casero, E., Martínez-Torrecuadrada, J., Martínez, S., Blanco-Aparicio, C., Pastor, J. y M. Blasco, Multiple cancer pathways regulate telomere protection. EMBO Mol Med, 11. Publicado online el 13 de junio de 2019. Recuperado de https://www.embopress.org/doi/pdf/10.15252/emmm.201910292.

Yang, Z. y J. Lei, Stochastic telomere shortening and the route to limitless replicative potential. Journal of Computational Biology. Publicado en febrero de 2019. Recuperado de file:///C:/Users/Propietario/Downloads/Telomere-simulation%20(2).pdf.

Carlos Pelta
Carlos Pelta

Doctor en Psicología por la Universidad Complutense de Madrid, actualmente es investigador asociado al Departamento de Psicología Experimental, Procesos Cognitivos y Logopedia de dicha Universidad. Interesado en las aplicaciones de la Inteligencia Artificial a los campos de la Psicología y de la Neurociencia y en el desarrollo de algoritmos computacionales para el estudio de los sistemas complejos. Esta es su página en Researchgate.

Sobre este blog

Este blog pretende dar a conocer aquellas investigaciones que se están realizando en torno a la interacción entre los procesos cognitivos del cerebro humano y la ciencia computacional.

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