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El glioblastoma multiforme es uno de los tipos de cáncer que más desvelos genera en la comunidad médica mundial. Su tratamiento, a día de hoy, suele incluir la resección quirúrgica, la radioterapia (a través de fotones o de protones) y la quimioterapia, fundamentalmente la temozolomida (TZM). La temozolomida es un agente alquilante puesto que su metilación daña el ADN de las células cancerosas y desencadena su muerte. Por desgracia, el glioblastoma puede ser resistente a la acción de la temozolomida. Es imprescindible entender las razones genéticas de la resistencia a la temozolomida así como dar con las mejores combinaciones posibles de medicamentos para el tratamiento, una vez que se ha administrado la radiación.

Todos acudimos a INTERNET, incluso antes de que tenga lugar el necesario diagnóstico médico, para encontrar información acerca de las dolencias que padecemos. Suele ser habitual encontrarse con referencias a cálculos de esperanza de vida o a efectos secundarios de medicamentos. Pero, ¿cuáles son las combinaciones medicamentosas más efectivas para tratar esas dolencias?

En el caso del glioblastoma un muy reciente estudio (1) nos da la respuesta. Acaba de ser publicado hace muy pocos meses y puede encontrarse en las Referencias. Los autores emplean redes booleanas para, manejando muchos datos, realizar un ranking con las combinaciones medicamentosas que mejores efectos producen.

Una red booleana consta de nodos, flechas e inputs además de las tres funciones lógicas clásicas: AND, OR y NOT. Cada nodo representa un gen o un receptor que puede tomar solo los valores binarios 1 y 0. Si toma el valor 1, el gen está expresado. Si recibe el valor 0, no está expresado o se encuentra regulado a la baja. Cada flecha representa una interacción entre los nodos de la red. Esa interacción puede ser activadora o inhibidora.

En el caso de la modelización en una red booleana del efecto ejercido por un medicamento, es necesario conocer las dianas y los medios de actuación del medicamento. El medicamento actúa como un input que activa o inhibe su receptor. Como es obvio, el medicamento puede actuar sobre múltiples dianas y puede, simultáneamente, activar una diana e inhibir otra. Si el medicamento actúa, entonces activa su diana a través de una función OR e inhibe su diana terapéutica mediante una puerta lógica NOT.

Cada línea de células del glioblastoma tiene diferentes mutaciones genéticas. Los autores del artículo toman en consideración 9 líneas celulares con sus correspondientes mutaciones. Apoyándose en la base de datos "Genomics of Drug Sensitivity in Cancer" (GDSC) y en la fuente "Drug Bank", realizan un análisis computacional de la acción combinada de 32 medicamentos anticancerígenos y de otros fármacos no específicamente anticancerígenos, como el ibuprofeno, la aspirina, el ketorolaco (antiinflamatorio sin esteroides) y la furosemida (sulfonamida de acción diurética) y llegan a conclusiones relativamente sorprendentes. Para empezar, encuentran que solo la combinación Ácido Acetilsalicílico+TMZ es capaz de mejorar el efecto de la TMZ sobre las células del glioblastoma en todas las líneas celulares. Es verdad que, estudios anteriores, como el de Phillips et al. (2), han demostrado el efecto beneficioso de la aspirina para tratar diversos tumores pero el resultado de esta sinergia con un agente alquilante, no deja de ser un resultado muy interesante. En un próximo artículo de este blog expondremos hasta qué punto la línea de tratamiento abierta por el uso de campos eléctricos alternos (OPTUNE) está dando también resultados en uso conjunto con la TMZ.

Pero hay más. Las dos mejores posibles combinaciones de medicamentos para abordar la terapéutica de este tipo de cáncer cerebral son combinaciones en las que entra en juego la aspirina junto a dos inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas, en concreto, el Palbociclib y el AT7519. El Palbociclib inhibe las quinasas CDK4 y CDK6 y el AT7519 ejerce su acción sobre las quinasas CDK 1, 2, 4, 6 y 9. El primero se emplea, fundamentalmente, para tratar tumores de mama avanzados o recidivantes de tipo HR positivo o de tipo HER negativo, mientras que el segundo se usa para combatir mielomas e incluso se está empezando a utilizar para el cáncer de páncreas. El mecanismo fundamental de acción de ambos es inhibir las proteínas quinasas que fosforilan las proteínas que dan al núcleo de las células cancerosas la orden de replicación. Por lo tanto, en la lista de las dos mejores opciones posibles, una vez practicada la cirugía, la radiación y la quimioterapia, parecerían estar las siguientes combinaciones:

1. ASPIRINA PALBOCICLIB.

2. ASPIRINA + AT7519.

Sorprende que, en este estudio, los fármacos de terapia biológica más efectivos parecerían ser estos inhibidores en contra de lo afirmado en otros estudios (3). ¿Son los inhibidores de quinasas inefectivos o combinados con ácido acetilsalicílico refuerzan su eficacia y reclaman ahondar en el análisis de esta sinergia?

 

Referencias

1. Saraf, R., "Drug target ranking for glioblastoma multiforme", BMC Biomedical Engineering, 3(7), 2021.En https://bmcbiomedeng.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s42490-021-00052-w.pdf.

2. Phillips, I., Langley, R., Gilbert, D. y A. Ring, "Aspirin as a treatment for cancer", Clin Oncol, 25(6), 333-35, 2013. En https://www.researchgate.net/publication/236138170_Aspirin_as_a_Treatment_forCancer.

3. Valenzuela, R., "Nuevas terapias en el manejo de los gliomas de alto grado", Rev Med Clin Condes, 28(3), 401-408, 2017. En https://www.elsevier.es/es-revista-revista-medica-clinica-las-condes-202-pdf-S0716864017300652.

 

Carlos Pelta
Carlos Pelta

Doctor en Psicología por la Universidad Complutense de Madrid, actualmente es investigador asociado al Departamento de Psicología Experimental, Procesos Cognitivos y Logopedia de dicha Universidad. Interesado en las aplicaciones de la Inteligencia Artificial a los campos de la Psicología y de la Neurociencia y en el desarrollo de algoritmos computacionales para el estudio de los sistemas complejos. Esta es su página en Researchgate.

Sobre este blog

Este blog pretende dar a conocer aquellas investigaciones que se están realizando en torno a la interacción entre los procesos cognitivos del cerebro humano y la ciencia computacional.

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