La enfermedad de Alzheimer es la enfermedad neurodegenerativa más común, y lo será más cada año, a medida que la población envejece. Esta enfermedad se caracteriza por la aparición de cúmulos de proteínas aberrantes dentro (ovillos de proteína tau) y fuera (placas de proteína β-amiloide) de las neuronas de núcleos específicos del cerebro, que acaban muriendo. Normalmente, las primeras neuronas en morir son las de la corteza entorrinal y el hipocampo, áreas implicadas en la memoria, y a continuación la enfermedad se extiende a otras zonas.

 Figura 1. Esquema del encéfalo que muestra el avance de la histopatología. Adaptado de Goedert (2015)

Dejar de oler

El sentido del olfato es frecuentemente ignorado por los humanos, acostumbrados como estamos a guiarnos por la vista y comunicarnos mediante la palabra. Una capacidad olfativa disminuida (hiposmia) o una pérdida del sentido del olfato (anosmia), ya sean congénitas o consecuencia de alguna enfermedad respiratoria o trauma, pueden ocasionar dificultades aparentemente menores en la vida de las personas que las padezcan: la incapacidad de reconocer el propio olor corporal, que puede generar ansiedad sobre la propia imagen, tal vez algún accidente doméstico eventual como quemar las tostadas por la incapacidad de detectar el humo, incluso una pobre habilidad culinaria ya que el olor es una parte fundamental del sabor.

Pero la pérdida del olfato también puede ser un síntoma de que algo está ocurriendo: alrededor del 85 % de los pacientes con alzhéimer presentan hiposmia o anosmia, mucho antes de que la pérdida de memoria sea notable. Por lo tanto, actualmente se está investigando la validez de pruebas olfativas como ayuda al diagnóstico para enfermedades neurodegenerativas, enfermedades para las que un diagnóstico definitivo, actualmente, sólo puede realizarse mediante el análisis de las placas amiloides y los ovillos de proteína tau en los cerebros post-mortem.

Con todo, hay un problema: la hiposmia y la anosmia son igual de comunes en el párkinson, ya que alrededor de un 90 % de estos pacientes las presentan; es más, la hiposmia es un proceso asociado al envejecimiento normal. La clave, pues, reside en diseñar pruebas olfativas específicas capaces de desentrañar las particularidades del síntoma en las distintas enfermedades. Así, parece que mientras en el párkinson se encuentran afectados los umbrales de detección (es decir, las personas con párkinson necesitan que la sustancia olorosa se encuentre más concentrada para poder detectarla) en el alzhéimer desaparece la capacidad de identificar los distintos olores.

Los artículos científicos sobre este tema relatan que en algunos países estas pruebas ya se están introduciendo en la clínica. Uno de estos tests, el UPSIT (University of Pensilvannia Smell Identification Test) consta de un librito con páginas impregnadas en distintas sustancias olfativas y los nombres de sustancias olorosas entre las cuales el paciente debe elegir cuál representa mejor el olor.

 Figura 2. Varios libritos para administrar la prueba UPSIT

No obstante, cuando pregunto a neurólogos de mi entorno, me confirman que o no conocen este tipo de pruebas o que no son una prueba rutinaria. Es más, me comenta el neurólogo Azuquahe Pérez, que sí las conoce: estoy seguro de que habrá sitios en los que lo hagan, pero dudo que sea como práctica clínica porque es algo muy frecuente. Lo que sí se suele hacer es buscarla mediante preguntas, al igual que el resto del póker: hiposmia, trastornos del sueño, depresión... Más allá de eso, me parece raro. Se entiende que un paciente con una posible enfermedad neurodegenerativa requiere un tiempo de consulta apropiado. Bien, has adivinado, en la sanidad pública muchas veces no se dispone de ese tiempo y uno siempre va a salto de mata.

En todo caso, las pruebas olfativas deberían combinarse con otros biomarcadores para un diagnóstico más certero, y para ello, es importante saber qué está sucediendo en los circuitos cerebrales olfativos. El laboratorio de Neuroplasticidad y Neurodegeneración de la Universidad de Castilla la Mancha, liderado por el Dr Alino Martínez-Marcos, se dedica a investigar esta cuestión. Una sus líneas de investigación se centra en el estudio de las áreas olfativas en cerebros de donantes que sufrieron alzhéimer, trabajo que complementan con el estudio de dichas áreas en modelos animales. Las últimas investigaciones del laboratorio del Dr. Martínez-Marcos confirman que la histopatología del alzhéimer afecta a áreas del sistema olfativo en estadios tempranos, y se extiende a otras zonas cerebrales en estadios más avanzados de la enfermedad.

Figura 3. Los circuitos olfativos son de los primeros que desarrollan la patología típica de Alzheimer, que comienza en la corteza entorrinal y el hipocampo. De las nuevas hipótesis sobre la expansión de las proteínas aberrantes al modo de los priones hablaremos otro día. Adaptado de Saiz-Sanchez et al, 2016
En concreto, sus datos muestran que las poblaciones de interneuronas (neuronas que forman parte de los circuitos locales, y que modulan a las grandes neuronas que conectan entre sí núcleos distantes del cerebro) en estas áreas se encuentran afectadas de manera diferente según sus características neuroquímicas. Tanto en ratones genéticamente modificados modelo de la enfermedad de Alzheimer como en cerebros de donantes, se observa una disminución de neuronas que contienen los péptidos calretinina y, en mayor medida, somatostatina, mientras que las poblaciones de neuronas que contienen el péptido parvalbúmina se incrementan. Estos datos sugieren que algunos tipos de neuronas son más resistentes a la enfermedad mientras que otros son más vulnerables. Investigar los mecanismos mediante los cuales ocurre este fenómeno puede dar pistas sobre nuevas dianas terapéuticas para desarrollar nuevos fármacos que incrementen la resistencia a la muerte neuronal. Además, ocurre que los niveles de somatostatina se encuentran disminuidos en el líquido cerebroespinal de las personas con alzhéimer, por lo que técnicas de imagen centradas en las cortezas olfativas, combinadas con pruebas funcionales de olfato como el UPSIT y medidas bioquímicas podrían proporcionar un diagnóstico más fiable y, lo que es más importante, temprano. Este punto es crucial dado que el diagnóstico temprano permitiría una intervención terapéutica antes de que la pérdida neuronal se extienda. Actualmente, el diagnóstico tardío supone comenzar la intervención terapéutica cuando la muerte celular ya es extensa y por lo tanto, poco puede hacerse.

Dejar de ver

En su ensayo "Dando la mano a la muerte", el novelista de ficción Terry Pratchett, fallecido recientemente, explica la primera vez que sufrió un problema con su vista: volvía del funeral de su padre y tuvo un pequeño percance con el coche. Poco a poco notó que su vista empeoraba: graduó sus gafas, compró un teclado con teclas mayores. Pensó que eso era envejecer, al fin y al cabo ya tenía 59 años.

Pero llegó un momento en el que los problemas visuales no se podían corregir con mejores gafas y teclados: empezó a tener serias dificultades para leer y escribir, algo muy doloroso para una persona con más de cuarenta novelas de éxito a sus espaldas. Era incluso difícil abotonarse la camisa correctamente, ya que los botones desaparecían de su vista, y luego volvían a aparecer. Visitó varios médicos, y ninguno supo decirle qué le ocurría. Hasta que por fin uno de ellos le dio la peor noticia: lo más probable es que padeciera Atrofia Cortical Posterior, una rara variante de la enfermedad de Alzheimer que, a diferencia del alzhéimer clásico que afecta a la mayoría de los pacientes, no se manifiesta con neurodegeneración en la corteza entorrinal y el hipocampo, sino en el lóbulo occipital, donde residen las áreas visuales (véase la figura 2).

Se sabe muy poco de esta variante del alzhéimer, más allá de que presenta los típicos ovillos de proteína tau y placas de proteína β-amiloide, se manifiesta mediante síntomas visuales, capacidad cognitiva bastante preservada, y, lo más terrible, comienza en personas mucho más jóvenes, generalmente menores de 65 años. No se describió hasta finales de los años 80 del siglo pasado, y actualmente las pruebas a los pacientes siguen siendo sintomáticas.

La existencia de variantes raras de la enfermedad de Alzheimer con síntomas tan diversos pueden plantear la oportunidad de denominar patologías que tal vez sean diferentes bajo el mismo paraguas. De hecho, algunas de las personas que sufren síntomas de atrofia posterior cortical no encajan en la descripción del alzhéimer cuando se realiza la autopsia. El mayor problema al que nos enfrentamos es que no conocemos todavía cuáles son las causas del alzhéimer, ni si estas causas son compartidas para todas sus variantes.

Este problema lo expresó muy bien el propio Pratchett cuando escribió "No hay una sola clase de demencia. Hay docenas de clases. Hay ciento de miles. Cada persona que vive con una de estas enfermedades se verá afectada de una manera única y destructiva. Por lo que a mí respecta, soy la única persona que padece atrofia cortical posterior de Terry Pratchett".

Mientras seguimos investigando para comprender los mecanismos mediantes los cuales las neuronas mueren envueltas en un laberinto de ovillos y placas, demos valor a las palabras de Pratchett: "Cada persona con demencia tiene una historia única que contar y... las palabras necesitan verterse antes de que se sequen... o se acaben".

Referencias

Pratchett, T. (2015) Shaking hands with death

Goedert M. (2015) Alzheimer's and Parkinson's diseases: The prion concept in relation to assembled A-beta, tau and alfa-synuclein. Science. 349(6248).

Saiz-Sanchez D, Flores-Cuadrado A, Ubeda-Bañon I, de la Rosa-Prieto C, Martinez-Marcos A. (2015) Interneurons in the human olfactory system in Alzheimer's disease. Exp Neurol. 276:13-21.

Saiz-Sanchez D, De la Rosa-Prieto C, Ubeda-Banon I, Martinez-Marcos A. (2015) Interneurons, tau and amyloid-β in the piriform cortex in Alzheimer's disease. Brain Struct Funct. 220(4):2011-25.

Saiz-Sanchez D, De La Rosa-Prieto C, Ubeda-Bañon I, Martinez-Marcos A. (2013) Interneurons and beta-amyloid in the olfactory bulb, anterior olfactory nucleus and olfactory tubercle in APPxPS1 transgenic mice model of Alzheimer's disease. Anat Rec (Hoboken). 296(9):1413-23.

Saiz-Sanchez D, Ubeda-Bañon I, De la Rosa-Prieto C, Martinez-Marcos A. (2012) Differential expression of interneuron populations and correlation with amyloid-β deposition in the olfactory cortex of an AβPP/PS1 transgenic mouse model of Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 31(1):113-29

Wolk DA. (2013) Amyloid Imaging in Atypical Presentations of Alzheimer's Disease. Curr Neurol Neurosci Rep. 13(12).

Para leer más: www.dementiablog.org

 

Carmen Agustín Pavón
Carmen Agustín Pavón

Profesora ayudante doctora de la Universitat de València. Me doctoré en Neurociencias por la misma universidad, con una estancia breve en la Università di Roma La Sapienza. Trabajé como investigadora en la University of Cambridge, Centre de Regulació Genòmica de Barcelona e Imperial College London, y como profesora en la Universitat Jaume I de Castelló. Además, soy zurda, aprendiz de todo y maestra de nada.

Sobre este blog

"Que la actividad desarrollada de manera tan imperfecta haya sido y sea todavía para mí fuente inagotable de alegría, me hace percatarme de que la imperfección al llevar a cabo la tarea que nos hemos fijado o que nos ha sido asignada, se ajusta más a la naturaleza humana tan imperfecta que no la perfección."

Rita Levi-Montalcini, Elogio de la imperfección

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