La Dra. Mónica Santos es Junior Group Leader en la Otto-von-Guericke-Universität en Magdeburg (Alemania).  Anteriormente, fue investigadora en las Universidades do Porto y do Minho (Portugal) y el Centre de Regulació Genòmica de Barcelona. Ha realizado estancias de investigación en la University of Cambridge (RU) y la Universidade Estadual de Campinas (Brasil). Ha publicado numerosos artículos sobre síndrome de Rett, esclerosis múltiple y trastorno de pánico.

Carmen. En primer lugar, muchísimas gracias, Mónica, por acceder a esta entrevista. Me gustaría que nos hablaras un poco del síndrome de Rett, ya que aunque has trabajado en otras enfermedades neurológicas de origen genético, has dedicado gran parte de tu carrera, incluyendo tu tesis doctoral, al estudio de este síndrome.

Mónica. El síndrome de Rett es lo que conocemos por una enfermedad rara, o sea, una enfermedad que afecta a menos de 5 de cada 10.000 habitantes. La causa principal del síndrome de Rett se encuentra en una mutación en el gen MECP21, que codifica una proteína reguladora de la transcripción, es decir, una proteína que actúa como un "interruptor" de otros genes, que modula cuándo es necesario y cuándo no que otros genes ejerzan su función.

C. El síndrome de Rett se encuentra fundamentalmente en niñas, ¿a qué es debido?

M. Hay dos motivos para ello. En primer lugar, el gen MECP2 se encuentra en el cromosoma X, y la presencia de un único cromosoma X en los niños resulta en un tipo mucho más severo, tanto que causa en muerte antes del primer año de vida del bebé. En segundo lugar, las niñas suelen heredar mutaciones espontáneas en MECP2 del cromosoma X paterno, de manera que la presencia de un cromosoma X materno sano asegura que el bebé no muera, pero desarrolle el síndrome. De hecho, las niñas afectadas no suelen presentar síntomas detectables hasta los 6-18 meses de edad, por lo que el diagnóstico puede retrasarse. A partir de esa edad, el desarrollo se detiene y aparecen los síntomas más severos: problemas autonómicos y motores, discapacidad intelectual y dificultad lingüística. Uno de los síntomas más característicos en las niñas son los movimientos manuales estereotipados, como si estuviesen siempre lavándose las manos.

C. Con todo, sí que hay varones adultos que presentan síntomas compatibles con el diagnóstico de síndrome de Rett, y por lo tanto padecen una especie de "casi" Rett, llamado Rett-like en inglés.

M. Es cierto, y esto se debe a que el síndrome de Rett no es homogéneo, sino que, de igual forma que otros trastornos como el autismo, se trata de un espectro clínico. El síndrome de Rett se clasifica, según su severidad, en dos formas, que los médicos conocen como Rett clásico o Rett variante (forme fruste, variante con lenguaje preservado y encefalopatía temprana). Como hemos dicho, la mayoría de los varones presentan la variante encefalopática más severa, y por lo tanto mueren muy pronto. Sin embargo, otros varones sobreviven y se ajustan a un diagnóstico Rett-like, pero sin mutaciones identificadas en el gen MECP2.

C. Es muy interesante que os disteis cuenta de que los varones con Rett-like no presentaban mutaciones en MECP2, lo cual significa que mutaciones en otros genes pueden dar lugar a síntomas prácticamente idénticos.

M. Nosotros habíamos observado que distintas mutaciones en el gen MECP2 daban lugar a síntomas más o menos severos en niñas, y por lo tanto nuestra hipótesis fue que el síndrome Rett-like podía aparecer en los varones por culpa de mutaciones más sutiles en este gen. Sin embargo, cuando realizamos tests genéticos a un grupo de niños Rett-like, no encontramos ninguna mutación en el gen MECP2. Por una parte, estos resultados confirmaron que las mutaciones en MECP2 resultan letales si no se compensan con una copia sana, pero por otra, nos dejaron en la duda...

C. Claro, porque entonces, ¿cuáles son los genes responsables del síndrome Rett-like en los niños?

M. ¡Esa es la pregunta del millón! La respuesta inicial parece simple: los genes candidatos deben interaccionar con la función del gen MECP2. Sin embargo, en los últimos 15 años MeCP22 se ha relacionado con muchísimas otras funciones celulares además de la ya conocida como regulador de la transcripción. Por ejemplo, MeCP2 también interviene en la remodelación de la cromatina, el procesado de ARN, la regulación de microARNs, etc. Así pues, la respuesta a pregunta inicial, tan aparentemente sencilla, se ha complicado muchísimo, y, científicamente hablando, es una cuestión interesantísima.

A. MeCP2 puede

C. Uno de tus trabajos caracterizó el desarrollo neural de un modelo en ratón de síndrome de Rett. ¿Cuál es para ti la importancia de éste y otros modelos animales para la comprensión de los mecanismos de la enfermedad y para el desarrollo de posibles terapias?

M. Creo que cualquier cosa que podamos aprender en ensayos in vitro, cultivos celulares, células madre pluripotenciales inducidas (en inglés, iPSCs) o incluso modelos computacionales tiene un gran valor. Sin embargo, la utilización de un modelo de enfermedad en un organismo vivo añade un nivel de complejidad que todavía no estamos en posición de reproducir en todos los métodos señalados.

C. Pero sabes que hay un movimiento en Europa, especialmente severo en el Reino Unido, contra la experimentación animal...

M. Sí, sin embargo creo que muchos de los científicos que estamos implicados en una investigación biomédica responsable como la que yo llevo a cabo, necesitamos incluir experimentación en modelos animales en algún punto. Por supuesto, debemos aprovechar los nuevos desarrollos para reducir el uso de animales y refinar nuestros métodos, pero entre el laboratorio y la clínica (between bench and bed) todavía necesitamos los modelos animales. Prescindir de ellos sería catastrófico en este punto.

C. Actualmente has iniciado en Magdeburgo una línea independiente para investigar otras cuestiones sobre el síndrome de Rett. Háblanos un poco de cuáles son los objetivos de tu proyecto.

M. Me mudé a Alemania el año pasado con el objetivo de comenzar mi propio grupo de investigación. Pretendo investigar más a fondo las funciones de MeCP2, su relación con el síndrome de Rett, y cómo sus mutaciones provocan discapacidad intelectual. El objetivo final de este proyecto es buscar (y ojalá encontrar) nuevas moléculas y cascadas de señalización implicadas en los déficits estructurales que aparecen en las neuronas de los pacientes con síndrome de Rett. En otras palabras, pretendo encontrar la relación del complejo entramado molecular con el desarrollo de la arquitectura neural, que en última instancia subyace la discapacidad intelectual. Estas moléculas, por supuesto, pueden ser nuevas dianas terapéuticas que explorar en el futuro. Recientemente he conseguido una beca para contratar un estudiante de doctorado, y estoy buscando candidatos que me ayuden en el proyecto. (Contacto aquí)

C. ¿Has estado en contacto con asociaciones de pacientes? ¿Crees que las enfermedades raras reciben suficiente atención y financiación?

M. Sí, cuando trabajaba en Portugal estuve en contacto con la ANPAR (la asociación portuguesa de síndrome de Rett) desde su fundación. Recuerdo, sin embargo, que en aquel momento no había mucho dinero, y el poco que había se destinaba a las necesidades inmediatas de los pacientes, y no a la investigación científica, lo cual es totalmente entendible. Creo que hay una gran (¿tal vez cultural?) diferencia entre las asociaciones de pacientes en Europa y en Estados Unidos. Las asociaciones estadounidenses confían más en la ciencia, y son capaces de reunir cantidades considerables de dinero para investigación, así como presionar a los gobiernos para financiar la ciencia.

C. Tienes razón. Tal vez en Europa se debería aprender de eso. No obstante, a mí me dio la impresión de que en Reino Unido existe una percepción similar a la que comentas para EEUU: existen asociaciones, como por ejemplo Cancer Research UK, capaces de financiar investigaciones punteras. Hablando de las diferencias en la percepción de la ciencia en distintos países, tú eres portuguesa, o sea, como nosotros los españoles de uno de esos países (los "PIGS") fritos a recortes y a los que nuestros vecinos del norte superan en producción científica. ¿Qué supone para un científico iniciar su carrera en tu país?

M. ¡Personalmente no me puedo quejar! Empecé a trabajar en ciencia a los 22 años, gracias a una beca de colaboración con un laboratorio financiada por el gobierno portugués, y desde entonces siempre obtuve apoyo institucional para trabajar en lo que me apasiona, que es la ciencia. Tuve otra beca para realizar mi doctorado y finalmente, hace 7 años, me mudé a Barcelona con una beca postdoctoral también del gobierno portugués.

C. ¿Cómo has vivido y qué ha supuesto para ti la experiencia de emigrar por trabajo?

M. En realidad la decisión de emigrar no la tomé porque no pudiese continuar mi carrera en Portugal, sino porque creo que los científicos debemos tener experiencia en otros laboratorios y superar nuevos retos. Sentí que para mí ese era el momento. Así que me mudé a Barcelona y mi línea de investigación fue totalmente distinta: investigar la relación entre cognición y desarrollo de desórdenes psiquiátricos, y en concreto del trastorno de pánico. ¿Tal vez podemos hablar de este tema en otra ocasión? (Sonríe)

C. ¡Por supuesto!

M. ¿Cómo he vivido? Mi vida en Barcelona fue fantástica. Es una gran ciudad, y muy multicultural. Agradezco mucho la experiencia, conocí muchísima gente interesante (tanto a nivel científico como personal) que quedará conmigo para el resto de mi vida. Y ahora, en Magdeburgo... profesionalmente, me encuentro muy a gusto con el ambiente de trabajo en mi Universidad. Quizá solo falta un poco de calor, y el mar...

C. ¿Qué has aprendido en los distintos países en los que has trabajado?

M. He aprendido que hay muchas maneras de pensar y aproximarse a las cuestiones, pero también me he dado cuenta de que en Portugal hacemos ciencia a nivel europeo. Tal vez sólo nos falta un poco de autoestima, tal vez un poco de confianza en nosotros mismos.

C. ¿Volverías a Portugal, y si es así, será fácil que vuelvas?

M. Salí de Portugal antes del comienzo de la crisis económica. Creo que hoy en día todo es mucho más complicado para la gente que está allí, y también para los que, como yo, queremos volver a nuestro país. Me doy cuenta de que sería muy difícil para mí volver en este momento. Esto me genera sentimientos encontrados con respecto a mi país: siempre han invertido en mi formación, y ahora que he alcanzado un buen nivel de madurez científica, no pueden seguir apoyando mi carrera. Realmente me gustaría volver, por méritos propios, y estoy segura de que lo haré, solo que necesitaré un poco más de tiempo. Pero si la oportunidad surge y es buena, seguro que vuelvo, no me asustan nuevos retos, ¡aunque signifiquen salir de mi zona de confort! Mientras tanto, continuaré haciendo mi trabajo como embajadora portuguesa. (Sonríe)

C. Por último, ¿qué importarías a tu país después de tus experiencias en el extranjero?

M. Cuando vuelva, llevaré conmigo todo el conocimiento que he acumulado sobre la genética de trastornos neurológicos. Llevaré conmigo una sólida red de colaboraciones con científicos de España, Alemania, Francia, Holanda y Canadá. Y con esto, atraeré a Portugal dinero, proyectos, y científicos de todo el mundo.

C. Ojalá pueda cumplirse muy pronto todo eso que te propones, yo que tengo la suerte de conocerte no albergo ninguna duda. ¡Mil gracias por compartir tu tiempo con nosotros, volveremos a charlar en el futuro!

Para saber más

Página de Mónica Santos: https://www.researchgate.net/profile/Monica_Santos15
Asociación Española de Síndrome de Rett http://www.rett.es/

Referencias

  • Santos M, Silva-Fernandes A, Oliveira P, Sousa N, Maciel P. (2007) Evidence for abnormal early development in a mouse model of Rett syndrome. Genes Brain Behav. 2007 Apr;6(3):277-86.
  • Santos M, Temudo T, Kay T, Carrilho I, Medeira A, et al. (2009) Mutations in the MECP2 gene are not a major cause of Rett syndrome-like or related neurodevelopmental phenotype in male patients. J Child Neurol. 2009 Jan;24(1):49-55.1.
  • Temudo T, Santos M, Ramos E, Dias K, Vieira JP, et al. (2011) Rett syndrome with and without detected MECP2 mutations: an attempt to redefine phenotypes. Brain Dev. 2011 Jan;33(1):69-76.

Notas

1. Las iniciales de MECP2 corresponden a Methyl CpG binding protein 2, o sea, proteína de unión a CpG metiladas.
2. Mientras el gen se escribe MECP2, la proteína que se genera con la información contenida en el gen se conoce como MeCP2.

Carmen Agustín Pavón
Carmen Agustín Pavón

Profesora Contratada Doctora de la Universitat de València. Me doctoré en Neurociencias por la misma universidad, con una estancia breve en la Università di Roma La Sapienza. Trabajé como investigadora en la University of Cambridge, Centre de Regulació Genòmica de Barcelona e Imperial College London, y como profesora en la Universitat Jaume I de Castelló. Además, soy zurda, aprendiz de todo y maestra de nada.

Sobre este blog

"Que la actividad desarrollada de manera tan imperfecta haya sido y sea todavía para mí fuente inagotable de alegría, me hace percatarme de que la imperfección al llevar a cabo la tarea que nos hemos fijado o que nos ha sido asignada, se ajusta más a la naturaleza humana tan imperfecta que no la perfección."

Rita Levi-Montalcini, Elogio de la imperfección

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