¿Qué es epigenética? ¿Y tú me lo preguntas? Epigenética... eres tú. (Parte I)

09/08/2014 12 comentarios
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Adueñándome de la magnífica rima XXI de Gustavo Adolfo Bécquer, lo que pretendo con este artículo es introducir al lector en el campo de la epigenética. Intentaré, en 3 artículos, explicar los mecanismos epigenéticos que servirán de referencia para futuros posts. Y es que, en mi primera entrada ya comenté que esta bitácora pretendía ser un lugar de divulgación sobre epigenética y neurociencias, pero, qué es realmente la epigenética?

 

Pues como bien apuntaba Bécquer sobre la poesía, epigenética eres tú, y yo y todos, porque epigenética es un compendio de mecanismos celulares que permiten explicar por qué somos como somos, o por ejemplo, por qué gemelos univitelinos (genéticamente idénticos) pueden presentar un desarrollo completamente distinto y una predisposición a patologías como el cáncer o el Alzheimer. También ayuda a entender por qué, a pesar de tener el mismo genoma, una célula neuronal es así y es distinta de una del corazón o de la piel.

El término fue propuesto en 19391 por Conrad Hal Waddington y lo hizo para referirse a

"casual mechanisms by which the genes of the genotype bring about phenotype effect" image

Es decir, son todos aquellos mecanismos no genéticos (no explicables debido a la secuencia de nuestro ADN) que alteran la expresión génica y que por ende definen el fenotipo del organismo.

Hoy en día la epigenética es uno de los campos científicos más interesantes y con mayor recorrido, sobre todo en neurociencias. Científicos de todo el mundo estudian cómo los factores ambientales (refiriéndome no sólo a nuestro medio ambiente, sino también al "ambiente" de nuestras células) son el origen de patologías tales como el cáncer o enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.

¿Y cuáles son estos cambios y cómo se producen?

Los mecanismos

La epigénesis, como hemos dicho ya antes, es un proceso celular normal que regula la expresión génica, por lo tanto regula qué proteínas dispone la célula en cada momento. Esta regulación puede ser a corto o largo plazo y para ello existen 3 grandes "marcas" epigenéticas:

  1. Modificaciones de las histonas (Artículo 1)
  2. Modificaciones del ADN (Artículo 2)
  3. ARN no mensajero (Artículo 3

Modificaciones de las histonas

El ADN se encuentra en el núcleo celular altamente empaquetado, formando una estructura llamada cromatina. La unidad funcional de la cromatina es el nucleosoma, que está compuesto por un núcleo proteico llamado el octámero de histonas (2 copias de las proteínas H2A, H2B, H3 y H4) y el ADN enrollado a su alrededor.

BioRad_Fig1_DNA_histones8417719622.jpg

Las histonas son proteínas que se encargan de empaquetar el ADN formando una especie de ovillo sobre el que se enrolla la cadena de ADN. Su finalidad es múltiple, sirve de mecanismo de empaquetado, de mecanismo protector y de mecanismo regulador. La modificación de estas proteínas histonas es uno de los procesos epigenéticos más importantes y dinámicos de que disponen las células de nuestro organismo. Actualmente conocemos diveras modificaciones de las histonas pero de éstas, 4 tipos han sido las más estudiadas: acetilación, metilación, ubiquitinación y fosforilación. No voy a entrar en detalle en explicar los entresijos moleculares de cada una de estas alteraciones de las histonas pero si alguien está muy interesado le recomiendo comenzar por algún review como éste. La complejidad de estas alteraciones de las histonas se multiplica exponencialmente ya que dichas modificaciones pueden ocurrir de manera simultánea en la misma proteína. Por ello se formuló la hipótesis del "código de histonas"2, el cual representaría un conjunto de alteraciones de estas proteínas cuyo resultado final sería la regulación de la expresión de un determinado gen.

 ¿Y en que están implicadas dichas alteraciones? Pues uno de los campos más estudiados en relación con la modificación de histonas es el del aprendizaje y la memoria. Para que podamos llevar a cabo procesos de aprendizaje, es esencial que haya síntesis de nuevas proteínas y la modificación de histonas juega un papel fundamental en la regulación de la expresión génica que subyace los procesos de aprendizaje y memoria. En relación a estos procesos, la acetilación de histonas es de lejos el mecanismo más estudiado.

La acetilación de histonas está asociada, grosso modo, con la activación génica y esta es clave para el normal desarrollo del aprendizaje3. En modelos biológicos más simples como Aplysia, el aprendizaje está asociado a la acetilación de una lisina en la histona H3 y otra en la H4. No obstante, en animales superiores como los mamíferos, esta "simplicidad" se pierde y dependen del tipo de aprendizaje y del área cerebral implicada. Por ejemplo, el aprendizaje asociado a la prueba del condicionamiento al miedo genera un incremento de la acetilación de la H3, pero no de la H4, en la región hipocampal4. O por ejemplo, el aprendizaje espacial asociado al laberinto acuático de Morris, incrementa los niveles de acetilación de H3, H4 y H2B, en la misma región del cerebro5. Así pues, parece evidente que los distintos procesos de aprendizaje expresan patrones específicos de acetilación de histonas, pero que la acetilación de la histona H3 y H4 son las más comunes en estos procesos de plasticidad neuronal.

Al igual que la acetilación, la fosforilación de histonas ha sido caracterizada, aunque en menor medida, como participante en la activación génica, siendo la histona H3 la que más frecuentemente presenta dicha modificación. Por último, la metilación de histonas también ha sido relacionada con procesos de aprendizaje y memoria aunque desconocemos mucho de su función dada su complejidad. La metilación puede darse en argininas o lisinas y en tres formas distingas (mono-, di- y trimetiladas). La combinación de todas estas posibilidades puede tener como resultado final tanto la activación como la inhibición de la expresión génica.

Los procesos epigenéticos permiten una regulación muy específica de la expresión génica de las neuronas (y de los demás tipos celulares). Es por ello, que alteraciones en el control de la expresión génica han sido relacionadas con multitud de patologías humanas. De entre las asociadas a alteraciones de las modificaciones de histonas podemos encontrar la adicción6, la esquizofrenia, trastornos depresivos o trastorno bipolar7.

En este artículo he resumido muy brevemente las distintas modificaciones de las proteínas histonas y he citado algunos ejemplos de su posible implicación en diversas patologías mentales. Es por ello que la investigación en los procesos asociados a dichas modificaciones, así como de las enzimas relacionadas con su implementación y mantenimiento, son una poderosísima herramienta que podría permitir el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de enfermedades mentales crónicas.

Espero que hayáis disfrutado del post!! Si algo no ha quedado claro o ha despertado dudas, no dudéis en hacérmelo saber a través de los comentarios. En la siguiente entrada de esta serie, intentaré explicar los mecanismos epigenéticos relacionados con las modificaciones en la secuencia de ADN, las metilaciones e hidroximetilaciones del ADN.

 

Bibliografía:

  1. Waddington C.H. 1939. An introduction to modern genetics. Macmillan, New York.
  2. Strahl B.D. and Allis C.D. 2000. The language of covalent histone modifications. Nature; 403(6765):41-45
  3. Peixoto L. and Abel T. 2013. The role of histone acetylation in memory formation and cognitive impairments. Neuropsychopharmacology. Jan;38(1):62-76.
  4. Levenson J.M. et al. 2004. Regulation of histone acetylation during memory formation in the hippocampus. J Biol Chem. 279(39):40545-40559
  5. Bousiges O. et al. 2010. Spatial memory consolidation is associated with induction of several lysine-acetyltransferase (histone acetyltransferase) expression levels and H2B/H4 acetylation-dependent transcriptional events in the rat hippocampus. Neuropsychopharmacology. Dec;35(13):2521-37
  6. Nestler EJ. 2014. Epigenetic mechanisms of drug addiction. Neuropharmacology. 2014 Jan;76 Pt B:259-68
  7. Gräff J. and Mansuy IM. 2009. Epigenetic dysregulation in cognitive disorders. Eur J Neurosci. Jul;30(1):1-8.