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3 de Abril de 2020
INMUNOLOGÍA

Células pacificadoras contra la COVID-19

Ciertas células inmunitarias reducen la inflamación en los pulmones de ratones con gripe. ¿Podrían utilizarse para combatir el SARS-CoV-2?

Un nuevo tipo de macrófago recién descubierto podría ayudar a combatir la COVID-19.[iStock-Dr_Microbe]

Para combatir una infección respiratoria, nuestro organismo ataca en dos fases. Primero, envía células inmunitarias al lugar de la infección para neutralizar al patógeno. Después, debe evitar que estas actúen de manera descontrolada una vez que su tarea ha finalizado. Cuando ese intento de «mantener la paz» fracasa, la fiebre y la tos corrientes pueden empeorar y dar lugar a una enfermedad mortal. Así les ha sucedido a las decenas de miles de pacientes de COVID-19 que han fallecido durante la actual pandemia causada por el virus SARS-CoV-2.

Lo más frecuente es que los macrófagos (leucocitos de gran tamaño que ingieren a los patógenos) sean los primeros en reaccionar. Sin embargo, en los pulmones de los ratones infectados por la gripe, un pequeño subconjunto de estos linfocitos hacen exactamente lo contrario: suprimen el exceso de inflamación. Así lo han descrito Kamal Khanna, de la Universidad de Columbia, en la ciudad de Nueva York, y sus colaboradores en un artículo recién publicado en la revista Science Immunology.

Estos macrófagos «pacificadores» también se hallan en los pulmones humanos, lo que hace pensar que «podrían ayudar a los pacientes de COVID-19 a resistir la hiperinflamación que a veces acompaña a la infección y tal vez a sobrevivir», sostiene el inmunólogo Yufang Shi del Hospital Universitario Soochow de Taiwán.

Nebulosas en el bazo

La investigación sobre este tipo peculiar de macrófagos comenzó hace siete años cuando Khanna advirtió un fenómeno asombroso. En ese momento, su laboratorio estudiaba un grupo similar de estas células, no en los pulmones sino en el bazo, un órgano que regula y limpia la sangre y que también participa en el control de ciertas funciones inmunitarias. Al examinar bajo el microscopio los tejidos teñidos de los ratones, se observaba que estos macrófagos formaban anillos azules alrededor de las zonas del bazo donde abundaban las células inmunitarias. «Parecían nebulosas», recuerda Khanna.

Los macrófagos en cuestión no solo eran visualmente impresionantes. Cuando los investigadores los eliminaron mediante una técnica genética, los ratones murieron solo dos días después de haber sido infectados con pequeñas cantidades de la bacteria Listeria monocytogenes, cuando en condiciones normales habrían hecho frente a ellas y las habrían eliminado. También les sorprendió otra observación: mientras que otros tipos de células inmunitarias llenaban las zonas del bazo donde la lucha contra la infección se hallaba en pleno apogeo, este grupo de macrófagos permanecía al margen. «Entonces pensamos que esta compartimentación tal vez también tenía lugar en los órganos no inmunitarios», comenta Khanna. Los resultados obtenidos en el bazo, publicados en 2017, sentaron las bases para la investigación en los pulmones.

Macrófagos en los pulmones

En este órgano complejo, la gran mayoría de los macrófagos se hallan en pequeños sacos de aire llamados alvéolos. Pero cuando los investigadores examinaron el tejido pulmonar bajo el microscopio, descubrieron una población mucho más pequeña y claramente distinta. A diferencia de los macrófagos alveolares (MA), que son grandes y redondos, estos macrófagos inusuales son alargados, presentan «tentáculos» y están ausentes de los alvéolos. Estas células recién identificadas, denominadas macrófagos asociados al sistema nervioso y a las vías respiratorias (MNR), se congregan en las vías respiratorias, más arriba de los alvéolos, e interactúan con los nervios circundantes. «Todo el árbol bronquial está salpicado de estos macrófagos», explica Khanna.

<span>Sección de los pulmones de un ratón donde se observan los macrófagos pacificadores, asociados a los nervios y las vías respiratorias (<em>flechas blancas</em>), y los macrófagos alveolares (<em>flechas púrpuras</em>); (AW denota vía aérea). [Basak B. Ural et al., en </span><em><span>Science Immunology</span></em>]

En una serie de experimentos, su equipo eliminó los MA o los MNR de los ratones y luego infectaron a estos animales con un virus de la gripe, así como a ratones de control sin manipular. El objetivo era comparar las cargas víricas de los dos grupos de roedores. Estos experimentos revelaron una división del trabajo: los MA ayudan a combatir el virus, mientras que los MNR mantienen la paz y evitan el daño que pudiera ocasionarse en los tejidos.

Esta división del trabajo podría resultar importante a la hora de diseñar tratamientos que actúen sobre la inflamación, un problema crítico en la infección por el SARS-CoV-2, opina Mallar Bhattacharya, de la Universidad de California en San Francisco.

Los ratones sin MNR produjeron varias moléculas inflamatorias en grandes cantidades. Es el caso particular de la interleucina-6 (IL-6), que participa en las «tormentas de citocinas» observadas en algunas formas graves de COVID-19. En un estudio reciente con 191 pacientes de Wuhan, los niveles de IL-6 en la sangre fueron más altos en los pacientes que murieron que en los que sobrevivieron. En la actualidad se están realizando ensayos clínicos para evaluar la eficacia de los anticuerpos que neutralizan la IL-6 en pacientes con COVID-19 (estos fármacos ya se emplean para tratar la artritis reumatoide).

El estudio de Khanna no abordó el papel de los nervios en la función de los MNR, con los que están asociados. El investigador espera explorar estos vínculos en futuros trabajos con ratones privados de estos macrófagos. La idea es evaluar la salud de los nervios circundantes y examinar cómo se ven afectados los nervios de las vías respiratorias en diferentes tipos de infecciones. La conexión neuroinmunitaria resulta intrigante, más teniendo en cuenta recientes investigaciones que indican que el diálogo químico entre los macrófagos intestinales y las fibras nerviosas controla el peristaltismo, los movimientos que hacen desplazar los alimentos a través del aparato digestivo.

Una pregunta más apremiante es si los MNR están involucrados en la infección del SARS-CoV-2. Para responder a esta pregunta, Khanna está trabajando con la Universidad de Columbia para obtener tejido pulmonar fresco de personas que han fallecido a causa de la enfermedad. No obstante, está encontrando dificultades logísticas importantes, dado que su laboratorio casi ha dejado de funcionar a causa el número creciente de infectados en Nueva York.

Esther Landhuis

Referencia: «Identification of a nerve-associated, lung-resident interstitial macrophage subset with distinct localization and immunoregulatory properties». Basak B. Ural et al. en Science Immunology, vol. 5, n.º 45, eaax8756, 27 marzo de 2020.

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