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  • 06/04/2018

Biología del desarrollo

¿Cómo se forman los pliegues del cerebro?

La técnica de los organoides ha permitido observar los mecanismos físicos y biológicos que gobiernan el plegamiento del cerebro humano.

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Un organoide cerebral humano entre los días 3 y 8 de desarrollo. Esta versión miniaturizada y simplificada del cerebro ha permitido observar en el laboratorio la formación de los pliegues durante el desarrollo del órgano. [Karbrun et al. en Nature Physics, 2018]

Nuestro cerebro está repleto de pliegues, o circunvoluciones, desde el momento en que nacemos. Sin embargo, hay bebés que nacen con el cerebro liso, una anomalía conocida como lisencefalia. Como consecuencia, sufren deficiencias graves en los primeros años de vida que acaban reduciendo su esperanza de vida.

El gen causante de este trastorno ha ayudado a investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias a determinar las fuerzas físicas que provocan la formación de dichos pliegues en el cerebro humano. En un artículo publicado en Nature Physics, los autores describen un método propio para crear organoides, una versión miniaturizada y simplificada de un órgano producida in vitro a partir de células humanas, con el que han monitorizado los mecanismos físicos y biológicos que originan el proceso de formación de los pliegues.

La técnica de los organoides fue desarrollada hace una década por Yoshiki Sasai, en Japón, y Jürgen Knoblich, en Austria. Aunque el profesor y coautor del artículo Orly Reiner se inclinó enseguida por adoptar la idea, la coautora, Eyal Karzbrun, señaló tres problemas principales: la falta de uniformidad en el tamaño de los organoides; el abastecimiento insuficiente de nutrientes en la parte interior del organoide debido a la ausencia de vasos sanguíneos; y los impedimentos que acarreaba el estudio microscópico del tejido a causa de su grosor.

Así pues, Karzbrun desarrolló una nueva forma de crear organiodes cerebrales humanos que limitaba el crecimiento de estos en el eje vertical. De esta manera, los organoides tenían forma de pita, es decir, eran redondos y aplanados con un espacio estrecho en el centro. Esta forma permitía que los nutrientes llegaran a todas las células y también facilitaba la obtención de imágenes microscópicas. Al cabo de dos semanas, empezaron a aparecer los pliegues. «Es la primera vez que se ha observado el plegamiento en organoides, aparentemente gracias a la arquitectura de nuestro sistema», señala Karzbrun.

Pliegues en tiempo real

Los pliegues o arrugas que aparecen en una superficie son el resultado de la inestabilidad mecánica (las fuerzas de compresión aplicadas en una parte del material). En otras palabras, si existe una expansión irregular en una parte del material, otra región se puede ver forzada a plegarse para ajustar la presión. En los organoides, los investigadores encontraron esta inestabilidad mecánica en dos sitios: mientras que el esqueleto interno de las células (citoesqueleto) del centro se contraía, el núcleo de las células cercanas a la superficie se expandía.

Aunque el logro fue destacable, Reiner no estaba convencido de que los pliegues de los organoides reprodujeran los de un cerebro en desarrollo. Así pues, el mismo grupo hizo crecer nuevos organoides, pero esta vez con la mutación genética causante de la lisencefalia. El mismo Reiner había identificado el gen hace veinticinco años y había investigado la función que desempeñaba en el desarrollo del cerebro y en la enfermedad. Entre otras funciones, el gen se halla involucrado en la migración de las células nerviosas al cerebro durante la fase embrionaria, además de regular el citoesqueleto y los motores moleculares de la célula.

Los organoides con la mutación crecieron hasta alcanzar las mismas dimensiones que los no mutados, pero desarrollaron pocos pliegues y estos adquirían formas muy distintas a las de los organoides normales. Los autores supusieron que las diferencias en las propiedades físicas de las células eran las responsables de dichas variaciones, por lo que realizaron mediciones de la elasticidad celular con un microscopio de fuerza atómica. Descubrieron que las células normales eran el doble de rígidas que las mutadas. Además, observaron diferencias en las propiedades biológicas: los núcleos de la parte central de los organoides mutados se movían más lentamente, y había diferencias notables en la expresión génica.

Esta nueva forma de crear organoides ha despertado interés en la comunidad científica, ya que representa un buen modelo para investigar el desarrollo del cerebro humano. «Ahora entendemos mejor qué hace que un cerebro se pliegue o no», comenta Reiner. Los investigadores seguirán examinando su enfoque porque creen que arrojará luz sobre otros trastornos relacionados con el desarrollo cerebral, como la epilepsia, la esquizofrenia o la microcefalia.

Fuente: Instituto Weizmann de Ciencias

Referencia: «Human brain organoids on a chip reveal the physics of folding», Eyal Karzbrun et al. en Nature Physics, publicado en línea el 19 de febrero de 2018.

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