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10 de Enero de 2020
Medicina

Combinar antibióticos puede hacer que las bacterias generen resistencia

Una vez que los patógenos se vuelven tolerantes a uno de los fármacos, es más probable que desarrollen resistencia a los otros.

En esta imagen de colores falsos tomada con un microscopio electrónico de barrido se muestran bacterias de la cepa Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM, en amarillo) junto a los restos de un neutrófilo humano. Los investigadores emplearon esta bacteria potencialmente mortal en un ensayo clínico para demostrar que, al administrar una combinación de antibióticos, los microbios que se vuelven tolerantes a uno de ellos tienen más probabilidades de desarrollar resistencia al resto. [NIAID]

Una forma de abordar el creciente problema de la resistencia a los antibióticos ha sido emplear varios fármacos. La idea detrás de dicha estrategia es la siguiente: si les damos a los pacientes dos antibióticos y resulta que los microbios son resistentes a uno de ellos, el otro funcionará. Pero un nuevo estudio sugiere que las combinaciones de medicamentos en realidad podrían acelerar el desarrollo de la resistencia.

En un artículo publicado en Science, un grupo de investigadores de Israel muestran que cuando un paciente desarrolla tolerancia a un antibiótico de la combinación (lo cual significa que el antibiótico destruye las bacterias más lentamente) es más probable que adquiera resistencia al segundo fármaco. Algunos trabajos anteriores del mismo equipo y de otros grupos ya habían mostrado el mismo efecto en una placa de laboratorio: probaron que disminuir el ritmo al que se destruyen las bacterias puede propiciar la aparición de la resistencia (lo que significa que las bacterias continúan multiplicándose incluso en presencia del antibiótico). Pero esta es la primera vez que se demuestra este proceso en pacientes, según Nathalie Balaban, biofísica de la Universidad Hebrea de Jerusalén y autora principal del trabajo.

Aunque el estudio es pequeño, representa una seria amenaza para la visión actual de los médicos sobre los antibióticos combinados, afirma Ramanan Laxminarayan, director del Centro de Dinámica, Economía y Política de Washington, que no participó en el trabajo. «Vamos a tener que reconsiderar por completo nuestro planteamiento respecto a los antibióticos», admite Laxminarayan, que también trabaja como investigador en la Universidad de Princeton. «No podemos usar el [enfoque de] "se los damos a todos, y todos contentos", que es lo que estamos haciendo ahora.»

Los médicos no suelen centrarse en la tolerancia, porque puede no tener mucho impacto a corto plazo. «[Probablemente] van a poder tratar a sus pacientes», señala Laxminarayan, aunque la acción bactericida del antibiótico sea más lenta. «En realidad es un problema de salud pública, no un problema clínico» que afecte a pacientes individuales.

En Estados Unidos cada año mueren más de 35.000 personas y enferman más de 2,8 millones a causa de infecciones resistentes a los antibióticos, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de ese país. El problema es que la tolerancia no puede medirse en la consulta, por lo que los médicos no pueden saber si un paciente la ha desarrollado. Eso no es demasiado importante en una persona sana que solo necesita un poco de ayuda para combatir una infección, continúa Balaban. Pero podría ser potencialmente mortal en un paciente debilitado y con una infección sanguínea.

Balaban y sus colaboradores de la Universidad Hebrea de Jerusalén y del Centro Médico Shaare Zedek de Israel observaron la evolución del Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM), una bacteria potencialmente mortal, en dos pacientes con infecciones sanguíneas que duraron más de dos semanas a pesar de estar tomando antibióticos. A un paciente primero se le administró el antibiótico vancomicina. Al cabo de cuatro días, se añadió rifampicina a su tratamiento. Finalmente, desde el día 8 hasta el 14, la vancomicina fue reemplazada por daptomicina.

Cuando el equipo analizó las bacterias del paciente, los microbios que habían desarrollado tolerancia a la vancomicina también fueron eliminados más lentamente por la daptomicina. Y la combinación de rifampicina y daptomicina no fue más efectiva que la monoterapia.

Los investigadores también mostraron que esa resistencia se desarrolla en algunas otras bacterias peligrosas y con diferentes combinaciones de antibióticos. A continuación, pretenden estudiar si el efecto tiene lugar en más tipos de bacterias, desvela Balaban, así como examinar combinaciones de antibióticos que podrían combatir de manera eficaz las infecciones potencialmente mortales sin promover la resistencia.

En teoría, se espera que el segundo fármaco de una combinación elimine cualquier microbio con el que no haya acabado el primer antibiótico. Pero el nuevo estudio ha demostrado que cuando un paciente ya es tolerante al primer medicamento, añadir otro impulsa la resistencia, ya que fomenta la proliferación de las bacterias que no son destruidas inmediatamente.

A medida que disminuye la concentración de antibiótico en el paciente entre dosis y dosis, la bacteria que «se durmió» en presencia del fármaco puede despertar y reproducirse en número suficiente como para desarrollar resistencia, apunta Andrew Berti, profesor de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Salud de la Universidad Estatal Wayne, en Detroit. Berti no participó en el estudio, pero coescribió un comentario sobre él en el mismo número de Science.

Elizabeth Hirsch, profesora del Colegio de Farmacia de la Universidad de Minnesota y la otra coautora del comentario de Science, afirma que la mayor contribución del nuevo estudio fue observar en los pacientes lo que ya se había descubierto en el laboratorio. Berti está de acuerdo: «Es algo que se ha supuesto durante mucho tiempo», comenta. «Pero esta es la primera vez que se demuestra» de manera concluyente en pacientes.

Balaban sostiene que es probable que los procesos evolutivos implicados en el desarrollo de la tolerancia y la resistencia a los antibióticos también jueguen un papel en el cáncer, por lo que podrían servir para guiar los tratamientos oncológicos. Las células tumorales podrían comenzar por volverse tolerantes a la quimioterapia y luego desarrollar resistencia y trasladarla a otros medicamentos. Sin embargo, Balaban no tiene previsto investigar personalmente sobre este tema.

El nuevo estudio pone de manifiesto la necesidad de contar con una prueba de laboratorio para detectar con antelación si las bacterias que infectan a un paciente son tolerantes al tratamiento antibiótico previsto, sentencia Bruce Levin, profesor de biología de la Universidad Emory, en Atlanta. Levin, biólogo evolutivo que estudia las enfermedades infecciosas y su tratamiento y que no participó en el estudio, añade que los resultados le dejaron intrigado e impresionado. Según él, la pregunta es: «¿Servirá este estudio de advertencia y la gente actuará en consecuencia? ¿O no será más que otro ejercicio académico?»

Karen Weintraub

Referencia: «Effect of tolerance on the evolution of antibiotic resistance under drug combinations», Jiafeng Liu et al. en Science, vol. 367, n.º 6474, págs. 200-204, 10 de enero de 2020.

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