22 de Enero de 2021
Organoides

Desarrollan un organoide hepático gracias a la inteligencia artificial

Un programa de aprendizaje automático determinó las manipulaciones genéticas necesarias para recrear un organoide funcional semejante a un hígado adulto a partir de células madre.

En las áreas más maduras del organoide, los capilares sanguíneos (verde) irrigan los tejidos característicos del hígado. [Cell Systems/J. J. Velazquez et al.]

Los organoides que imitan la estructura y función de órganos como el hígado, el cerebro o el intestino constituyen una herramienta potencial para el estudio de enfermedades o la fabricación de órganos para trasplantes. La técnica consiste en transformar células madre pluripotentes, cultivadas bajo condiciones específicas y controladas, en una estructura tridimensional organizada parecida a un tejido determinado. Sin embargo, a pesar de los avances realizados durante los últimos años, aún quedan muchos problemas por resolver. Por ejemplo, la maduración de los organoides ocurre de forma incompleta, hecho que resulta en tejidos con pocos vasos sanguíneos y composición aberrante. Ahora, Jeremy Velázquez y su equipo de la Universidad de Pittsburgh, Estados Unidos, parecen haber superado parcialmente esta dificultad mediante el uso de la inteligencia artificial. «La fortaleza de este trabajo reside en la posibilidad de identificar el programa genético de diferenciación adecuado gracias a la inteligencia artificial y luego aplicarlo para obtener los organoides más parecidos a un hígado humano adulto, logrados hasta la fecha», comenta entusiasmado Maxime Mahé, del Inserm-Tens, en Nantes, que trabaja para crear organoides del intestino.

Los investigadores utilizaron un programa de aprendizaje automático que analizó la expresión génica en 107 hígados adultos. Ello permitió establecer una "identidad de tejido" del hígado y definir la modulación óptima de los genes necesarios para lograr esta identidad de tejido. Este enfoque arrojó luz sobre factores ya conocidos en el desarrollo normal, pero que no habían sido estudiados en el proceso de creación de organoides in vitro. Así pues, los autores implementaron estas instrucciones y manipularon las células hepáticas fetales derivadas de células madre pluripotentes humanas, mediante la técnica de ingeniería genética CRISPR-Cas9. La sobreexpresión dirigida de tan solo tres factores permitió recrear en estas células las condiciones necesarias para el desarrollo del organoide más avanzado jamás implementado in vitro.

Al igual que el hígado adulto, el tejido resultante contenía, además de los hepatocitos, varios tipos de células, como células biliares, células endoteliales necesarias para la irrigación sanguínea y otro tipo de células llamadas "estrelladas", presentes en el parénquima del hígado. El organoide también expresaba proteínas características del hígado como la albúmina y presentaba la capacidad de almacenar glucógeno o producir bilis, aunque no con la misma eficiencia que el tejido real. Asimismo, los investigadores comprobaron la ausencia de patrones de expresión génica aberrantes, característicos de los procesos de obtención de organoides. «Hemos demostrado que es posible obtener tejido hepático humano vascularizado que contenga los cuatro tipos celulares principales, en diecisiete días. En tres meses, alcanzamos el grado de maduración equivalente al del hígado de un feto en el tercer trimestre de embarazo», declara Mo Ebrahimkhani, coordinador de la investigación.

En un modelo de ratón con el hígado dañado, el trasplante de los organoides, que se integraron con el sistema vascular de los animales, no solo resultó en la producción de albúmina humana, sino que también aumentó la supervivencia de los roedores.

El hallazgo abre nuevas perspectivas. Por ejemplo, la posibilidad de extraer células madre del propio paciente a fin de evitar rechazos en los trasplantes y aumentar la disponibilidad de órganos. «El trabajo es una prueba de concepto, pero debemos ser precavidos. Necesitamos más estudios para comprobar que estas células no presentan alteraciones genéticas ocasionadas por la manipulación que han sufrido. Implantar órganos transgénicos en pacientes no es una decisión trivial. Sin embargo, la combinación de este enfoque con otros ya disponibles, como la biomecánica, la microfluídica o la bioimpresión, capaces de crear las condiciones ambientales para la maduración, acerca la obtención de órganos funcionales in vitro», concluye Maxime Mahé.

Noëlle Guillon

Referencia: «Gene regulatory network analysis and engineering directs development and vascularization of multilineage liver organoids» de J. J. Velazquez et al., Cell Systems. 12:1, páginas 41-55, publicado 20 de enero de 2021.

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