17 de Octubre de 2022
Medicina

Descubren un mecanismo que permite a los tumores sólidos resistir las inmunoterapias

La activación de la proteína STING, involucrada en un sistema complejo de destrucción de células cancerosas, cuenta con un punto débil que limita la eficacia de la respuesta inmunitaria.

Los tumores sólidos son capaces de crear un entorno inmunosupresor a su alrededor. [Flikr/Sam Levin]

La inmunoterapia contra el cáncer ha supuesto toda una revolución frente a los cánceres de la sangre. Gracias a esta novedosa terapia, tumores que habrían causado la muerte hace una década son hoy curables. Sin embargo, el potencial de este tratamiento, que refuerza al sistema inmunitario para atacar de forma selectiva a células cancerosas, sigue siendo limitado para los tumores sólidos. Estas neoplasias son capaces de evadir la respuesta inmunitaria a través de múltiples mecanismos. Uno de los más destacados es la creación de un entorno inmunosupresor alrededor del tumor.

La proteína STING (acrónimo en inglés de «estimuladora de genes de interferón») ha recibido una gran atención científica en los últimos años como diana terapéutica para reforzar la destrucción de los tumores sólidos a manos del sistema inmunitario del paciente. Cuando esta molécula se activa, induce la síntesis de diversas citocinas que potencian la inflamación. Estas citocinas, a su vez, provocan múltiples efectos sobre diferentes células defensivas.

Múltiples ensayos clínicos han evaluado la utilidad de nuevos fármacos que activan a la proteína STING para provocar una respuesta inmunitaria innata que ataque a tumores sólidos y evite su efecto inmunosupresor. Sin embargo, hasta ahora, los resultados de estos estudios han sido decepcionantes: los tumores son resistentes a dichos fármacos por razones desconocidas. Una reciente investigación, cuyos resultados se publican en la revista Nature, aporta ahora datos valiosos sobre un mecanismo implicado en que las moléculas que activan a STING no lleguen a ser eficaces.

Los investigadores, de Estados Unidos, se centraron principalmente en el estudio de diferentes tratamientos de tumores pancreáticos en ratones. Este tipo de cáncer suele ser muy agresivo en humanos, cuenta con pocas opciones de tratamiento y se asocia a un pronóstico sombrío (una probabilidad de supervivencia del 10 por ciento en 5 años). Además, también evaluaron los efectos de los fármacos en otros tipos de tumores sólidos: cáncer de pulmón, de mama y melanoma.

Al usar cinco fármacos diferentes, activadores de la proteína STING, de forma aislada, los autores descubrieron que se producía la multiplicación de linfocitos B reguladores que liberan interleucina 35 (IL-35), una citocina antiinflamatoria. Estas células modulan el sistema inmunitario para que su respuesta no sea excesiva. Sin embargo, también limitan el efecto antitumoral de los citados fármacos al suprimir la respuesta inflamatoria.

En concreto, la liberación de IL-35 provocaba una disminución de la proliferación de las células asesinas naturales (también conocidas cómo células natural killer o células NK) que desempeñan un papel fundamental en la respuesta inmunitaria innata frente al cáncer. Por tanto, al disminuir el número de células NK, también se reducía su efecto antitumoral. En pacientes con cáncer de páncreas se ha observado que este fenómeno también ocurre: STING induce la liberación de IL-35 a partir de linfocitos B reguladores.

Ante este hallazgo, los científicos decidieron combinar el uso de fármacos activadores de STING con anticuerpos que bloqueaban los efectos de IL-35. El resultado de esta terapia dual fue una reducción drástica del crecimiento tumoral en todos los tipos de tumores sólidos evaluados en ratones, en comparación con el uso aislado de los citados fármacos o de los anticuerpos. Los resultados eran similares cuando se eliminaban de forma selectiva los linfocitos B productores de IL-35.

En conclusión, este estudio muestra que emplear fármacos para activar a STING de forma aislada cuenta con una importante barrera biológica para destruir a los tumores: la proliferación de linfocitos B reguladores que provocan inmunosupresión. Por tanto, es necesario aplicar un tratamiento combinado que bloquee los efectos negativos de estas células. Conocer con detalle este mecanismo biológico detrás de la proteína STING abre la puerta a inmunoterapias más efectivas frente a diversos tumores sólidos. Los autores planean evaluar una terapia combinada en ensayos clínicos en el futuro y comprobar si, con esta estrategia, es posible superar las limitaciones de los fármacos activadores de STING.

Esther Samper

Referencia: «STING-induced regulatory B cells compromise NK function in cancer immunity»; Sirui Li et al. en Nature, vol. 610, págs. 373-380, 5 de octubre de 2022.

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