7 de Noviembre de 2022
Medicina

El estudio de una paciente excepcional que ha sobrevivido a múltiples tumores ofrece pistas valiosas sobre el cáncer

La mujer nació con un gen mutado que le predispone a sufrir cáncer, pero ha podido sobrevivir gracias a una potente respuesta inflamatoria.

Ciertas mutaciones genéticas predisponen a la aparición de tumores por un mayor riesgo de multiplicación descontrolada de las células en el cuerpo humano. [iStock/Jezperklauzen]

El cáncer es, en realidad, un conjunto de más de 200 enfermedades diferentes con un rasgo principal común: la proliferación descontrolada de las células. Las causas que llevan a que unas células previamente normales se conviertan en tumorales son múltiples y pueden ser genéticas o ambientales. Se estima que en torno a un 10 por ciento de los cánceres son hereditarios y en la mayoría de ellos no se conoce aún la alteración genética responsable ni tampoco los mecanismos celulares involucrados. Por tanto, el estudio de este tipo de tumores es esencial para comprender mejor la gran complejidad del cáncer y descubrir posibles dianas terapéuticas.

Hace unos días, investigadores españoles del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) hicieron públicos sus resultados sobre una nueva causa genética de predisposición al cáncer en la revista Science Advances. Los hallazgos se basan en un caso excepcional nunca antes identificado en humanos. Se trata de una paciente joven que ha sufrido doce tumores diferentes, cinco de ellos malignos, a lo largo de su vida, pero ha logrado sobrevivir a todos ellos. 

Para averiguar la razón de esta elevada susceptibilidad al cáncer, los científicos tomaron una muestra de sangre y realizaron un estudio selectivo de los genes que se asocian con cáncer hereditario. Sin embargo, no detectaron ninguna alteración en ellos, por lo que decidieron secuenciar todo el genoma de cada célula sanguínea de la paciente y de su familia.

Los análisis revelaron que la mujer, que se mantiene en el anonimato, ha heredado por casualidad dos copias mutadas (mutación bialélica), a partir de ambos progenitores, del gen (MAD1L1). Este gen es el responsable de producir la proteína MAD1, que controla el ensamblaje del huso mitótico, el aparato encargado de separar y hacer migrar los cromosomas durante la división celular. Dicha proteína es esencial en procesos de proliferación y división celular, y su ausencia provoca la muerte temprana de ratones durante el desarrollo embrionario. Las mutaciones de la paciente provocan que la citada proteína no se produzca en su totalidad y sea defectuosa en su función.

Con anterioridad ya se habían identificado mutaciones en el gen MAD1L1 en células tumorales de próstata, pulmón o colon. Hasta ahora, se pensaba que las mutaciones en ambas copias de dicho gen eran incompatibles con la vida en humanos, pues nunca antes se había detectado. La existencia de la paciente demuestra que no es así, aunque estas mutaciones provocan alteraciones diversas en su organismo y afectan a su salud. 

Entre los trastornos que sufre la mujer destaca que entre el 30 y el 40 por ciento de sus células sanguíneas tienen un número anómalo de cromosomas (un fenómeno denominado aneuploidía). Se trata de un porcentaje muy elevado y excepcional, provocado por un proceso de reparto desigual de los cromosomas durante la división celular, que predispone a las células a transformarse en cancerosas y generar tumores de todo tipo. Este hecho contrasta con las personas que solo tienen una copia mutada del gen MAD1L1, cuyas células no poseen porcentajes significativos de aneuploidía, a pesar de que se produce menor cantidad de la proteína MAD1.

Para profundizar en las consecuencias moleculares que tiene la aneuploidía en la paciente, los investigadores realizaron un estudio transcriptómico (todas las moléculas de ARN) de miles de células sanguíneas de forma individual. Los datos sugieren que la presencia de un porcentaje elevado de células con aneuploidía da lugar a una respuesta inflamatoria potente y sistémica de forma continuada. Además, se detectó la proliferación de linfocitos T y B con alteraciones cromosómicas y rasgos similares a las células de leucemias. También se mantenían en sangre niveles elevados de diversas moléculas inflamatorias, como el interferón o el NFκB.

Los autores creen que esta respuesta inmunitaria podría mantener a raya la proliferación de las neoplasias y podría explicar por qué, pese a sufrir cinco tumores malignos, la paciente los ha superado con la ayuda de los tratamientos médicos. Conocer con más detalle este fenómeno de estimulación de la inflamación podría servir para inducirla en otros pacientes oncológicos y así frenar el crecimiento de los tumores que presentan un número anómalo de cromosomas (el 70 por ciento de los cánceres poseen aneuploidías), lo que mejoraría el pronóstico.

Esther Samper

Referencia: «Biallelic germline mutations in MAD1L1 induce a syndrome of aneuploidy with high tumor susceptibility»; Carolina Villarroya-Beltri et al. en Science Advances, vol. 8, n.º 44:eabq5914, 2 de noviembre de 2022.

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