26 de Abril de 2021
COVID-19

El sistema inmunitario evoluciona para luchar contra las variantes del coronavirus

Las investigaciones apuntan a que los anticuerpos se diversifican para contrarrestar las nuevas versiones de este virus cambiante.

[Yuri Samoilov/CC BY 2.0]

El descubrimiento de que hay variantes del coronavirus causante de la actual pandemia que son más infecciosas que el original ha suscitado una gran preocupación. Los científicos se han puesto a buscar cualquier atisbo de esperanza del lado humano de esta interacción entre el patógeno y el hospedador. Con el estudio de la sangre de los supervivientes de la COVID-19 y de los vacunados se ha visto que algunas de las células del sistema inmunitario (las encargadas de recordar las infecciones pasadas y reaccionar en consecuencia) podrían tener su propia capacidad de diversificación con la que contrarrestar las mutaciones del virus. Según los científicos, esto significa que el sistema inmunitario evolucionaría por su cuenta para ocuparse de las variantes.

En opinión Michel Nussenzweig, inmunólogo de la Universidad Rockefeller que acaba de obtener resultados sobre este fenómeno, «el sistema inmunitario intenta esencialmente adelantarse al virus». La idea emergente es que, además de las células originales que respondieron a la invasión inicial del SARS-CoV-2 (el virus causante de la COVID-19), nuestro organismo mantiene un ejército de reservistas formado por otras células productoras de anticuerpos. Al cabo del tiempo, algunas acaban mutando y producen anticuerpos mejor capacitados para reconocer las nuevas versiones del virus. Como indica Marion Pepper, inmunóloga de la Universidad de Washington que no participó en la investigación de Nussenzweig, «se trata de un mecanismo muy elegante que hemos desarrollado básicamente para hacer frente a problemas como las variantes». Se sigue buscando una respuesta a si con la cantidad disponible de células y anticuerpos de este tipo se conferirá protección contra un SARS-CoV-2 tan cambiante.

En abril del año pasado, cuando la pandemia se acercaba al primer pico en la ciudad de Nueva York, Nussenzweig y sus colaboradores se pusieron manos a la obra y comenzaron a obtener muestras de sangre de supervivientes de la COVID-19. Como al principio se notificaban casos alarmantes de reinfección y declive de los anticuerpos, deseaban averiguar cuánto tiempo mantendría el sistema inmunitario su capacidad de reaccionar al virus. Extrajeron sangre de los afectados por el SARS-CoV-2 un mes después de la infección y de nuevo seis meses más tarde. Descubrieron algo alentador: la sangre recogida en la fecha más tardía tenía menos anticuerpos en circulación (tenía sentido, ya que no había infección), mientras que la cantidad de linfocitos B de memoria (las células que fabrican los anticuerpos) permanecía constante con el tiempo, e incluso se incrementaba en algunas personas. Después de una infección, los linfocitos se alojan en los ganglios linfáticos del organismo y siguen manteniendo su capacidad para reconocer el virus. En una segunda infección, se activan los linfocitos B de memoria, se ponen a sintetizar anticuerpos rápidamente e impiden que el virus geste una reinfección grave.

En una prueba de seguimiento, los científicos de la Universidad de Rockefeller clonaron estos linfocitos B de reserva y analizaron sus anticuerpos frente a una versión artificial del SARS-CoV-2 (el virus experimental era incapaz de replicarse, por lo que su manejo en el laboratorio era más seguro). Esta versión se parecía a una de las nuevas variantes, ya que había sido manipulada genéticamente para que contuviera determinadas mutaciones en la proteína de la espícula, la parte del coronavirus que se fija a las células humanas. Las mutaciones imitaban unas pocas de las halladas hasta ahora en las variantes preocupantes. Cuando analizaron los linfocitos B de memoria ante este virus mutado, vieron que algunos producían anticuerpos que se fijaban bien a la espícula alterada, a pesar de no ser idéntica a la original. Ello significaba que los anticuerpos habían mutado y reconocían diferentes peculiaridades del virus. La investigación se publicó en Nature en enero y Nussenzweig destaca que «el artículo nos muestra que, en realidad, la respuesta inmunitaria está en constante evolución y que con el tiempo se producen algunos cambios dinámicos».

Junto a su equipo, acaba de analizar la respuesta de estos clones de linfocitos B de 6 meses ante otros virus artificiales que imitan mejor las variantes preocupantes, como la B.1.351 que presenta a la vez las mutaciones K417N, E484K y N501Y. En un estudio preliminar que todavía no se ha sometido a una revisión por pares y que prepublicaron en línea el 8 de marzo, encontraron que estos linfocitos sintetizaban un subconjunto de anticuerpos capaces de reconocer y bloquear mucho mejor estas variantes mutadísimas.

Este fenómeno se puede explicar gracias a un proceso denominado «hipermutación somática», que es una de las razones por las que el sistema inmunitario consigue confeccionar un trillón de anticuerpos diferentes a pesar de que el genoma humano solo contiene unos 20.000 genes. Meses y años después de una infección, los linfocitos B de memoria que aguardan en los ganglios linfáticos adquieren mutaciones en los genes que codifican los anticuerpos. Estas mutaciones amplían la gama de anticuerpos al ofrecer conformaciones ligeramente diferentes. Los linfocitos que fabrican los anticuerpos que neutralizaban perfectamente el virus original constituyen la principal línea de defensa del sistema inmunitario. Pero también se conservan los que sintetizan unos anticuerpos ligeramente diferentes que no se agarran al patógeno invasor con la misma firmeza.

Este acaparamiento ha desconcertado durante mucho tiempo a los inmunólogos. ¿Por qué conservar unos linfocitos B de segunda fila? Pepper cree que quizá sea porque serían los adecuados para responder ante las nuevas versiones del virus que puedan surgir. Los virus llevan infectando a hospedadores durante millones de años y las variantes no son algo nuevo. Para mantener a los hospedadores con vida, su sistema inmunitario debe haber desarrollado un mecanismo capaz de seguir el ritmo de los virus, así que le vienen bien estos reservistas, algunos de los cuales producirán anticuerpos que se fijarán mejor a las nuevas versiones del virus. Básicamente, más vale contar con refuerzos cuando se lucha a vida o muerte contra un patógeno. Pepper ha publicado unos resultados que demuestran que, en tan solo tres meses, los recuperados de la COVID-19 ya presentaban linfocitos B de memoria con más mutaciones.

A Shane Crotty, del Instituto para la Inmunología de La Jolla, le gusta la idea del refuerzo: «los linfocitos B de memoria le servirían al sistema inmunitario para diversificarse por sí solo como una contramedida ante las posibles variantes víricas del futuro». En un estudio publicado en Science en febrero, Crotty y sus colaboradores demostraron que los pacientes conservaban varios niveles de reacción inmunitaria contra el virus incluso después de cinco a ocho meses de la infección, y concluyeron que la mayoría de la gente podía tener una respuesta duradera: «el sistema inmunitario crea una colección de linfocitos B de memoria con ligeras diferencias, por lo que podrían reconocer cosas que no son idénticas».

¿Pero hay suficientes anticuerpos de reserva y son suficientemente buenos para neutralizar las nuevas versiones del virus y así protegernos? Todavía se desconoce la respuesta a este interrogante, pero podría ser simplemente cuestión de tiempo. La inmunóloga Laura Walker, de Adagio Therapeutics en Waltham, Massachussetts, acaba de publicar un estudio en Science Immunology donde muestra que, al cabo de cinco meses, los anticuerpos que circulan en la sangre reducen unas 10 veces su capacidad neutralizante contra el virus, mientras se mantiene la población de linfocitos B de memoria, en consonancia con lo encontrado por el equipo de Nussenzweig. El grupo de Walker clonó una serie de linfocitos B de memoria y analizó sus anticuerpos frente a las variantes. Estas eran capaces de eludir muchos anticuerpos, pero en torno al 30 por ciento de ellos lograban pegarse a las nuevas partículas víricas. Esto significa que podría ponerse en marcha una nueva infección antes de que las reservas de linfocitos B incrementen la fabricación de anticuerpos. Incluso si el virus coge ventaja al principio y se produce la infección, la respuesta de los linfocitos B conseguiría frenarlo y evitar la COVID-19 grave. Para Walker, «la duda está en si será suficiente, pero no lo sabemos todavía. Me inclino a pensar que la cantidad de anticuerpos, aunque sea baja, conseguirá evitar lo peor, como la hospitalización o la muerte».

Para librarnos de la COVID-19 grave, el sistema inmunitario cuenta con otra línea de defensa: los linfocitos T, que no actúan contra los patógenos directamente, sino que una subclase de ellos se encarga de localizar las células infectadas para destruirlas. Los inmunólogos dicen que los linfocitos T utilizan una estrategia «de brocha gorda» para reconocer los patógenos al responder a los fragmentos de distintas partes del virus, a diferencia de la naturaleza tan específica de la espícula que siguen los linfocitos B. Esto los hace menos sensibles a los cambios de aspecto de unas variantes tan cambiantes. En un estudio comunicado el 1 de marzo que todavía no se ha sometido a una revisión por pares, Crottty y Alessandro Sette, también en el Instituto para Inmunología de La Jolla, analizaron los linfocitos T de las personas expuestas al SARS-CoV-2 de forma natural, o bien por vacunación, y comprobaron que no se alteraba su respuesta. Según Sette, una reacción floja de los linfocitos B podría ofrecer un punto de apoyo al virus, pero es plausible que la actividad de los linfocitos T le impida proseguir su escalada desenfrenada por el organismo: «en un escenario en el que no se detenga la infección, la respuesta de los linfocitos T podría encargarse de modular la gravedad».

En los próximos meses, los investigadores continuarán estudiando estas células con herramientas de secuenciación y técnicas de clonación nuevas que les permitirán seguir la respuesta a las variantes y a las nuevas vacunas. Estos métodos proporcionarán a los inmunólogos una nueva manera de vigilar al instante el espectro de reacciones de una población ante la expansión de la infección. Según Nussenzweig, «somos capaces de estudiar y describir el sistema inmunitario de un modo que no había sido posible hasta ahora. Es una asombrosa ventana hacia la respuesta inmunitaria de los seres humanos».

Monique Brouillette

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