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7 de Diciembre de 2020
MEDICINA REGENERATIVA

Hacer retroceder el reloj epigenético permite restaurar la visión en ratones

Una estrategia de reprogramación de las células dañadas de los ojos consigue restablecer sus funciones.

Los ratones con los nervios retinianos dañados pueden recuperar la visión gracias a la reprogramación celular. [iStock-filo]

Investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard han hecho recuperar la visión a ratones viejos y a otros con los nervios retinianos dañados. Lo han conseguido mediante la restauración de algunas de las miles de marcas químicas que se acumulan en el ADN a medida que las células envejecen. El trabajo, publicado en Nature, propone un nuevo enfoque para revertir el declive relacionado con la edad. Este consiste en reprogramar algunas células a un estado «más joven» desde el que presentan una mayor capacidad para reparar o reemplazar el tejido dañado.

«Es un hito importante», señala Juan Carlos Izpisua Belmonte, biólogo del desarrollo del Instituto Salk de Estudios Biológicos de La Jolla, California, que no participó en el estudio. «Estos resultados muestran claramente que puede estimularse la regeneración de los tejidos en los mamíferos.»

Pero los investigadores también advierten que el trabajo se ha llevado a cabo hasta ahora solo en ratones, y queda por ver si la estrategia podrá trasladarse a las personas, o a otros tejidos y órganos que sufren el desgaste del tiempo.

Enfoque visionario

El envejecimiento afecta al cuerpo de múltiples maneras. Entre ellas, se añaden, eliminan o modifican ciertos grupos químicos en el ADN, como el grupo metilo. Estos cambios «epigenéticos» se acumulan a medida que una persona envejece, y algunos investigadores han propuesto identificar estos cambios como una forma de calibrar un reloj molecular, una forma de estimar la edad biológica. Dicha evaluación tiene en cuenta el desgaste biológico y puede diferir de la edad cronológica.

Ello ha planteado la posibilidad de que los cambios epigenéticos contribuyan a los efectos del envejecimiento. «Partimos de la siguiente pregunta: si los cambios epigenéticos son un factor de envejecimiento, ¿es posible reajustar el epigenoma?», apunta David Sinclair, genetista de la Escuela Medicina de Harvard y coautor del estudio. «¿Es posible invertir el reloj?»

Había indicios de que dicho enfoque podría funcionar: en 2016, Belmonte y sus colaboradores describieron los efectos de la expresión de cuatro genes en ratones diseñados genéticamente para que envejecieran más rápido de lo normal. Ya se sabía que la activación de estos genes podría hacer perder a las células su identidad (es decir, los rasgos que hacen que, por ejemplo, una célula cutánea tenga el aspecto y se comporte como una célula cutánea) y hacerlas regresar a un estado similar al de una célula madre. Pero en lugar de dejar activados los genes de forma permanente, el equipo de Belmonte los activó solo durante unos días, y luego los desactivó de nuevo con la esperanza de revertir las células a un estado «más joven» sin borrar su identidad.

El resultado fueron ratones que envejecieron más lentamente y que presentaban un conjunto de marcas epigenéticas indicativas de animales más jóvenes. Pero la técnica tenía algunas desventajas: varios trabajos anteriores habían demostrado que si los genes se hallaban en copias adicionales o se expresaban durante demasiado tiempo, algunos ratones terminaban por desarrollar tumores.

Cambio genético

En el laboratorio de Sinclair, el genetista Yuancheng Lu buscó una forma más segura de rejuvenecer las células. Prescindió de uno de los cuatro genes usados por el equipo de Belmonte (uno asociado con el cáncer) e introdujo los tres genes restantes en un virus que podría transportarlos hasta las células. También incluyó en él un interruptor que le permitiría activar los genes cuando ofreciera a los ratones agua con un medicamento; y que podría desactivar de nuevo si retiraba el medicamento.

Debido a que los mamíferos pierden la capacidad de regenerar los componentes del sistema nervioso central al principio del desarrollo, Lu y sus colaboradores decidieron poner a prueba su estrategia en este sistema. Escogieron los nervios retinianos del ojo. Primero inyectaron el virus en el ojo para ver si la expresión de los tres genes permitiría a los ratones regenerar los nervios dañados, algo que ningún tratamiento había logrado.

Lu recuerda la primera vez que vio un nervio regenerarse a partir de células oculares dañadas. «Era como una medusa que crecía en el lugar de la lesión», explica. «Resultaba impresionante.»

El equipo demostró que su sistema mejoraba la agudeza visual en ratones con pérdida de visión asociada a la edad, o con hipertensión intraocular (un signo distintivo del glaucoma). El enfoque también restableció las marcas epigenéticas propias de un estado más juvenil, tanto en ratones como en células humanas cultivadas en el laboratorio.

Todavía no está claro el modo en que las células conservan el recuerdo de un estado epigenético más joven, explica Sinclair, un enigma que él y sus colaboradores están tratando de averiguar.

Salto a la clínica

Mientras tanto, Harvard ha concedido la licencia de la técnica a la empresa de Boston Life Biosciences, que, según Sinclair, está llevando a cabo evaluaciones preclínicas de seguridad con el fin de desarrollarla para su uso en las personas. Sería una estrategia innovadora para tratar la pérdida de visión, opina Botond Roska, director del Instituto de Oftalmología Molecular y Clínica de Basilea, pero probablemente necesitará perfeccionarse de modo considerable antes de que pueda aplicarse con seguridad en los seres humanos, añade.

La historia de la investigación sobre el envejecimiento está llena de promesas incumplidas sobre fuentes de juventud que no lograron dar el salto a los humanos. Hace más de una década, Sinclair ocasionó un gran revuelo al sugerir que los compuestos (incluido uno que se encuentra en el vino tinto) que activan unas proteínas llamadas sirtuínas podrían aumentar la longevidad. Aunque él y otros siguen estudiando los vínculos existentes entre las sirtuínas y el envejecimiento (observados en un principio en la levadura), la noción de que esos compuestos pueden utilizarse para prolongar la vida humana aún no se ha confirmado y es motivo de un acalorado debate.

En última instancia, la validez de la estrategia se demostrará cuando otros laboratorios intenten reproducir el trabajo de reprogramación en otros órganos afectados por el envejecimiento, como el corazón, los pulmones y los riñones, apunta Judith Campisi, bióloga celular del Instituto Buck de Investigación sobre el Envejecimiento en Novato, California.

Esos resultados podrían obtenerse pronto, predice. «Hay muchos laboratorios que están trabajando con todo el concepto de la reprogramación», añade Campisi. «Deberíamos albergar esperanzas, pero, como todo lo demás, habrá que repetirlo y ampliarlo.»

Heidi Ledford

Artículo traducido y adaptado  por Investigación y Ciencia con permiso de Nature Research Group.

Referencia: «Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision». Yuancheng Lu et al. en Nature, vol. 588, págs. 124-129, diciembre de 2020.

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