30 de Mayo de 2022
Medicina

Identifican una proteína clave para que la bacteria de la tuberculosis cause enfermedad

La proteína Rv0455c es esencial para que M. tuberculosis secuestre hierro de su hospedador y ataque con toda su virulencia al organismo.

Foto [iStock/Dr_Microbe]

La tuberculosis, causada por la bacteria Mycobacterium tuberculosis, sigue siendo una de las enfermedades infecciosas más mortíferas en el mundo. A pesar de que existen antibióticos eficaces contra ella y una vacuna que ofrece una protección global del 50 %, en torno a 1,5 millones de personas fallecieron por esta dolencia en 2020. La falta de acceso a tratamientos en países en desarrollo o el incremento progresivo de resistencias a múltiples antibióticos de primera línea, complica el pronóstico de la tuberculosis. Además, la pandemia de COVID-19 ha empeorado aún más el control de esta enfermedad, por la dificultad para detectar y tratar de forma temprana a los pacientes.

La bacteria M. tuberculosis se caracteriza por atacar casi siempre a los pulmones, donde provoca la mayor parte del daño. Al igual que otras muchas bacterias patógenas para el ser humano, este bacilo (bacteria con forma de bastoncillo) necesita hierro para realizar diversas funciones y multiplicarse (varias enzimas necesitan este ion para catalizar reacciones químicas). Para conseguirlo, M. tuberculosis posee un sofisticado sistema para secuestrar el hierro de los tejidos del hospedador. En esencia, el bacilo tuberculoso libera unas moléculas transportadoras de hierro (sideróforos), llamadas micobactinas y carboximicobactinas, que permiten acaparar este preciado ion metálico en su interior.

A diferencia de otras bacterias que se han estudiado ampliamente en el laboratorio, como Escherichia coli, la maquinaria involucrada en la secreción de sideróforos en M. tuberculosis y otras bacterias de la misma familia (como la bacteria causante de la lepra) presenta características muy particulares y poco conocidas. Ahora, investigadores de Estados Unidos han descubierto el papel de una proteína esencial para «robar» hierro del medio que le rodea. Los resultados de su estudio se han publicado recientemente en la revista Nature Communications.

La nueva proteína identificada recibe el nombre de Rv0455c y su función antes de este estudio era desconocida. Esta molécula actúa como una bomba que libera los sideróforos a través de las membranas de las bacterias de la tuberculosis. Gracias a ella, el bacilo causante de la tuberculosis puede crecer en medios bajos en hierro y liberar tanto micobactinas como carboximicobactinas.

Además, el gen de esta proteína no presenta prácticamente ningún parecido en su secuencia con los genes de las proteínas involucradas en sistemas de secreción de sideróforos de otras bacterias no emparentadas y que se habían estudiado antes (como E. coli). En su lugar, el gen de esta proteína está muy conservado también en otras bacterias de la misma familia de micobacterias que M. tuberculosis, como M. leprae (causante de la lepra). Este hecho sugiere que la proteína Rv0455c desempeña una función valiosa entre estos microorganismos.

Para comprobar qué pasaba si esta proteína no estaba presente en la bacteria, los científicos generaron cepas mutantes en las que el gen responsable de producir dicha molécula se había eliminado. Estas bacterias mutantes no solo secretaban una cantidad mucho menor de sideróforos, sino que eran también incapaces de crecer en medios pobres en hierro y sufrían efectos tóxicos por la presencia de estas moléculas transportadoras de hierro.

A través de diversos experimentos, los autores verificaron que la proteína Rv0455c era funcional tanto en su forma madura y soluble en agua (localizada en el periplasma, el compartimento que se encuentra entre la membrana plasmática y la pared celular), como también anclada en la membrana (mediante ingeniería genética). Esto apoya la idea de que dicha proteína funciona en el interior del bacilo tuberculoso. Sin embargo, aún se desconoce a través de qué mecanismos funciona esta molécula para liberar los sideróforos.

En ratones, la ausencia de la proteína Rv0455c en la cepa mutante de M. tuberculosis impedía su multiplicación y también provocaba una enfermedad mucho más leve que en aquellos ratones infectados con la cepa original (y dicha proteína funcional). De hecho, esta molécula era necesaria, especialmente en una etapa temprana, para que la bacteria pudiera infectar los pulmones. Aquellos ratones infectados por bacterias sin la proteína funcional tenían muchas menos lesiones en los pulmones y menor presencia de linfocitos en ellos a los setenta días. Este efecto se debía al envenenamiento por sideróforos de las bacterias, que eran incapaces de liberar estas moléculas transportadoras de hierro al exterior.

En conjunto, los autores señalan que la proteína Rv0455c es necesaria para la secreción de transportadores de hierro y para que la bacteria de la tuberculosis ataque con toda su virulencia en ratones. Este avance no se limita simplemente a un mayor conocimiento del sistema de secreción de sideróforos. Las características especiales de la proteína Rv0455c la convierten en una interesante diana terapéutica. Se abre así la puerta para desarrollar fármacos con un nuevo mecanismo de acción, dirigidos a bloquear la función de esta proteína.  

 

 

Esther Samper

Referencia: «A periplasmic cinched protein is required for siderophore secretion and virulence of Mycobacterium tuberculosis», Lei Zhang et al. en Nature Communications, vol. 13, art. n.º 2255, 26 de abril de 2022.

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