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28 de Mayo de 2020
Inmunología

La disfunción de los linfocitos T acelera el envejecimiento

En estas células del sistema inmunitario, la alteración de la función mitocondrial resulta en la aparición de una respuesta inflamatoria crónica que favorece la senescencia prematura del organismo.

El estudio, realizado en ratones, demuestra la relación entre el metabolismo, la inflamación y el envejecimiento. En la imagen, ilustración de un linfocito T liberando citocinas. [iStock/Design Cells]

Los linfocitos T desempeñan un papel clave en la respuesta inmunitaria contra los microorganismos patógenos. Sin embargo, de acuerdo con una investigación, realizada en ratones y publicada en tiempo reciente por la revista Science, la desregulación del metabolismo de estas células aceleraría el proceso de envejecimiento.

«Parece que la inflamación constituye la base común de muchas enfermedades asociadas a la edad», comenta a Investigación y Ciencia Maria Mittelbrunn, investigadora principal en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa y el Hospital 12 de Octubre de Madrid, así como líder del estudio. «A partir de esta hipótesis inicial, nos marcamos el objetivo de entender el inmunometabolismo, esto es el modo en que los procesos metabólicos regulan la acción del sistema inmunitario, a fin de controlar la inflamación y con ello los trastornos relacionados con el envejecimiento», añade.

En la última década, el inmunometabolismo ha despertado el interés de la comunidad científica, por su potencial para aportar soluciones terapéuticas contra enfermedades inflamatorias, autoinmunitarias e incluso contribuir al desarrollo de una nueva clase de inmunoterapia frente al cáncer.

El resultado de 5 años de trabajo

Para demostrar el vínculo entre el metabolismo, la inflamación y el envejecimiento, Mittelbrunn y su equipo eliminaron el factor de transcripción mitocondrial A (Tfam, por sus siglas en inglés) del genoma de los linfocitos T de ratones. Esta molécula estabiliza el ADN de las mitocondrias, las centrales energéticas de las células, a la vez que inicia su replicación. En los roedores, la deleción de Tfam no solo redujo la cantidad de ADN mitocondrial, sino que también reprogramó el metabolismo de los linfocitos T, además de promover la secreción de mediadores inflamatorios. Todo ello impactó en el número de linfocitos circulantes.

«No sabemos por qué hay menos linfocitos T circulando por el organismo. ¿Acaso viven menos tiempo?», reflexiona Mittelbrun. «Sin embargo, ello no significa que no dañen los distintos órganos y tejidos.» De hecho, a los 7 meses, los animales modificados genéticamente mostraron un aspecto envejecido, prematuro para su edad. Asimismo, presentaron elevados niveles en sangre de citocinas inflamatorias, como la interleucina 6, el interferón gamma o el factor de necrosis tumoral alfa, similares a los observados en ratones viejos, de 22 meses de edad.

«El término anglosajón inflammaging hace referencia al estado inflamatorio crónico de grado bajo o moderado que aparece durante el envejecimiento», explica Mittelbrunn. En humanos, ello se relaciona con el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares o neurodegenerativas, entre otros trastornos y problemas de salud. De forma interesante, en ausencia de Tfam, los roedores desarrollaron debilidad muscular, atrofia e insuficiencia cardíaca y alteraciones cardiovasculares graves, además de discapacidad neurológica y disfunciones motoras. Asimismo, la esperanza de vida de los ratones se redujo a la mitad.

La inflamación crónica también impactó en la acción de defensa de los linfocitos T; pues la exposición de ratones jóvenes transgénicos y animales viejos no modificados a un tipo de poxvirus, similar al virus de la viruela humano, resultó en la muerte de los roedores de ambos grupos. «Este resultado puede sorprender. No obstante, debemos diferenciar entre la respuesta inflamatoria aguda, controlada en el tiempo, y la crónica, que perdura. La primera desempeña un papel protector ante las infecciones y repara los tejidos. En cambio, la segunda puede resultar dañina», aclara Mittelbrunn. «Nuestros ratones presentan una inflamación crónica, pero no son capaces de activar una respuesta aguda contra un patógeno, hecho que los hace vulnerables a la infección. Quizá la inflamación crónica impide el desarrollo de la acción aguda. Aún no lo sabemos», concluye.

Ralentizar el envejecimiento

Mediante el uso de dos modelos experimentales adicionales, los investigadores confirmaron que la desregulación metabólica de los linfocitos T provoca la senescencia, o envejecimiento, observada en los tejidos. Así pues, plantearon distintas estrategias a fin de intentar revertir dicho efecto.

En primer lugar, administraron a los roedores el fármaco etenercept, un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa. El bloqueo de la tormenta de citocinas proinflamatorias previno la senescencia del organismo, así como la aparición de alteraciones musculares, cognitivas y cardiovasculares. Los autores también actuaron sobre el metabolismo celular con un compuesto precursor del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+, por sus siglas en inglés), una molécula esencial para la correcta función mitocondrial. El aumento de NAD+ fortaleció el tejido muscular y el corazón de los animales.

«Nuestros resultados sugieren que prevenir la aparición o acumulación de los linfocitos T disfuncionales reduciría la inflamación asociada con la edad», destaca Mittelbrunn. «Sin embargo, las implicaciones de nuestro hallazgo van más allá de las enfermedades asociadas con la edad. Por ejemplo, el síndrome de liberación de citocinas es uno de los efectos secundarios de la inmunoterapia, donde los mecanismos de control de los linfocitos se eliminan para favorecer su acción contra el cáncer. Por lo que, sin lugar a dudas, el inmunometabolismo constituye un campo de estudio de gran interés terapéutico», finaliza.

Marta Pulido Salgado

Referencia: «T cells with dysfunctional mitochondria induce multimorbidity and premature senescence», de G. Desdín-Micó et al., en Science; eaax0860, publicado el 21 de mayo de 2020.

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