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26 de Abril de 2019
GENÉTICA

La heredabilidad no explicada de la estatura

El análisis de 20.000 genomas revela que ciertas variantes genéticas raras pueden ayudar a explicar la herencia de este rasgo.

La estatura en gran parte hereditaria, pero los investigadores han tenido problemas en identificar los factores genéticos precisos que la explican. [iStock-108126313]

Basta con observar a distintas familias para darse cuenta de que la estatura es hereditaria. Los estudios de gemelos y de familias han confirmado desde hace mucho tiempo esa sospecha. Alrededor del 80 por ciento de la variación en altura se debe a la genética, indican. Pero desde que se secuenció el genoma humano hace casi dos décadas, los investigadores han tenido problemas en identificar todos los factores genéticos responsables del rasgo.

Muchos estudios centrados en buscar los genes que influyen en la estatura han hallado cientos de variantes genéticas comunes relacionadas con ella. Pero los hallazgos también han planteado un gran enigma: cada variante ejerce un efecto diminuto sobre la estatura, la suma de los cuales no equivale a la contribución genética predicha por los estudios familiares. Este fenómeno, que se observa en otros rasgos y enfermedades, se denomina heredabilidad perdida o ausente, e incluso ha llevado a algunos investigadores a especular que hay algo esencialmente incorrecto en nuestra comprensión de la genética.

Ahora, un estudio propone que la mayor parte de la heredabilidad perdida para la estatura y el índice de masa corporal (IMC) puede encontrarse, como algunos habían sospechado, en variantes genéticas raras que hasta ahora no se habían descubierto.

«Es un artículo tranquilizador, porque indica que no hay un error fundamental en la genética», comenta Tim Spector, epidemiólogo genético del King's College de Londres. «Es solo que resolverlo es más complejo de lo que pensábamos.» La investigación se ha prepublicado en el repositorio bioRxiv.

Rastrear el genoma

Para descubrir los factores genéticos responsables de las enfermedades y los rasgos corporales, los genetistas recurren a unos análisis a gran escala conocidos como estudios de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés). Estos consisten en analizar genomas de decenas de miles de personas (o, cada vez más, de más de un millón) para identificar en los genes cambios de un solo nucleótido (una de las cuatro «letras» del ADN), o SNP, que aparecen con frecuencia en personas con una enfermedad o que podrían explicar un rasgo común, como la estatura.

Pero los GWAS tienen limitaciones. Debido a que la secuenciación de los genomas completos de miles de personas es costosa, los propios GWAS analizan solo un conjunto estratégicamente seleccionado de SNP, tal vez 500.000, en el genoma de cada persona. Ello ofrece solo una visión parcial de los alrededor de 6.000 millones de nucleótidos de nuestro genoma. Además, estas 500.000 variantes comunes se habrían encontrado al secuenciar los genomas de unos pocos cientos de personas, apunta Timothy Frayling, genetista de la Universidad de Exeter.

Un equipo dirigido por Peter Visscher, del Instituto del Cerebro de Queensland, en Brisbane, decidió investigar si los SNP más infrecuentes que los que suelen detectarse en los GWAS podrían explicar la heredabilidad perdida para la estatura y el IMC. Procedieron a secuenciar todo el genoma (los 6.000 millones de nucleótidos) de 21.620 personas.

Se basaron en la idea simple pero poderosa de que todas las personas están emparentadas hasta cierto punto (aunque sea de forma distante) y que el ADN puede utilizarse para calcular los grados de parentesco. De este modo, la información sobre la estatura y el IMC de las personas podría combinarse para identificar tanto los SNP frecuentes como los infrecuentes que podrían estar contribuyendo a estos rasgos.

Supongamos, por ejemplo, que dos primos terceros tienen una estatura más parecida que dos primos segundos de una familia diferente: eso es un indicio de que la altura de los primos terceros se debe principalmente a la genética, y el grado de esa correlación nos indicará en qué magnitud, explica Frayling. «[Los autores] utilizaron toda la información genética, lo que permite averiguar qué parte de la relación se debe a los hechos más raros y qué otra a los más comunes.»

En sus resultados, los autores identificaron diferencias genéticas que se producen en solo 1 de cada 500 personas, o incluso en 1 de cada 5000.

Y al emplear la información sobre variantes comunes y raras, llegaron aproximadamente a las mismas estimaciones de heredabilidad que las indicadas por los estudios de gemelos. Para la estatura, Visscher y sus colaboradores han calculado una heredabilidad del 79 por ciento, y para el IMC, del 40 por ciento. Esto significa que si se considera un grupo grande de personas, el 79 por ciento de las diferencias que presentan en estatura se deben a los genes y no a factores ambientales, como la nutrición.

Procesos complejos

Los investigadores también proponen el modo en que las variantes raras podrían estar contribuyendo a los rasgos físicos. Observaron que estas variantes eran ligeramente más abundantes en las regiones del genoma que codifican las proteínas, y que tenían una mayor probabilidad de alterar estas regiones, destaca Terence Capellini, biólogo evolutivo de la Universidad Harvard. Esto indica que las variantes raras podrían influir parcialmente en la estatura al afectar a las regiones codificantes y no al resto del genoma, la gran mayoría del cual no incluye instrucciones para la fabricación de proteínas pero podría influir en su expresión. La rareza de las variantes también sugiere que la selección natural podría estar eliminándolas, quizás porque de alguna manera resultan dañinas.

La complejidad de la heredabilidad significa que llevará mucho más tiempo y dinero conocer el origen de numerosas enfermedades comunes (un conocimiento necesario para poder desarrollar terapias eficaces contra ellas), y podría implicar secuenciar cientos de miles o incluso millones de genomas enteros para identificar las variantes raras que explican una parte sustancial de las causas genéticas de las enfermedades.
El estudio revela solo la cantidad total de variantes raras que contribuyen a estos rasgos comunes, no cuáles son importantes, comenta Spector.

«El siguiente paso será averiguar cuáles de estas variantes raras son relevantes para los rasgos o enfermedades de interés.»

Linda Geddes/Nature News

Artículo traducido y adaptado por Investigación y Ciencia con permiso de Nature Research Group.

Referencia: «Recovery of trait heritability from whole genome sequence data». Pierrick Wainschtein et al. en bioRxiv: 588020, 25 de marzo de 2019.

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