19 de Abril de 2022
Biología sintética

La vida con códigos genéticos más extensos parece posible, pero es menos probable

En teoría, la vida podría usar un código genético más amplio, pero un nuevo trabajo muestra que mejorar el actual, basado en codones de tres letras, sería difícil.

El código genético de la vida se basa en secuencias de bases de nucleótidos que se leen como «palabras»de tres letras. Un nuevo estudio sugiere que un código basado en palabras de cuatro letras es biofísicamente posible, pero plantea desafíos. (NIH/NHGRI)

 

 

Tan salvajemente diversa como es la vida en la Tierra —ya sea un jaguar cazando un ciervo en el Amazonas, una enredadera de orquídeas que se enrosca en un árbol en el Congo, células primitivas que crecen en aguas termales hirvientes en Canadá o un corredor de bolsa tomando café en Wall Street— a nivel genético, todo se rige por las mismas reglas. Cuatro letras químicas, o bases de nucleótidos, forman 64 «palabras» de tres letras llamadas codones, cada una de las cuales representa uno de los 20 aminoácidos. Cuando los aminoácidos se unen de acuerdo con estas instrucciones codificadas, forman las proteínas características de cada especie. Con solo unas pocas excepciones oscuras, todos los genomas codifican información de manera idéntica.

Sin embargo, en un nuevo estudio publicado el mes pasado en eLife, un grupo de investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts y la Universidad de Yale demostraron que es posible modificar una de estas reglas consagradas y crear un código genético más expansivo y completamente nuevo basado en palabras de codones más largas. En principio, su descubrimiento apunta a una de varias formas de expandir el código genético en un sistema más versátil que los biólogos sintéticos podrían usar para crear células con bioquímicas novedosas que producen proteínas que no se encuentran en ninguna parte de la naturaleza. Pero el trabajo también mostró que un código genético extendido se ve obstaculizado por su propia complejidad, volviéndose menos eficiente e incluso sorprendentemente menos capaz en algunos aspectos —limitaciones que insinúan por qué la vida puede no haber favorecido los codones más largos en primer lugar—.

No está claro qué significan estos hallazgos sobre cómo podría codificarse la vida en otras partes del universo, pero sí implica que nuestro propio código genético evolucionó para no ser ni demasiado complicado ni demasiado restrictivo, sino justo —y luego gobernó la vida durante miles de millones de años a partir de entonces como lo que Francis Crick llamó un «accidente congelado»—. La naturaleza optó por este código, dicen los autores, porque era simple y suficiente para sus propósitos, no porque otros códigos fueran inalcanzables.

Por ejemplo, con codones de cuatro letras (cuádruples), hay 256 posibilidades únicas, no solo 64, lo que podría parecer ventajoso para la vida porque abriría oportunidades para codificar mucho más de 20 aminoácidos y una variedad astronómicamente más diversa de proteínas. Estudios previos de biología sintética, e incluso algunas de esas raras excepciones en la naturaleza, demostraron que a veces es posible aumentar el código genético con unos pocos codones cuádruples, pero hasta ahora, nadie ha abordado la creación de un sistema genético completamente cuádruple para ver cómo funciona en comparación con el codón triple normal.

«Este fue un estudio que planteó esa pregunta de manera bastante genuina», dijo Erika Alden DeBenedictis, autora principal del nuevo artículo, quien fue estudiante de doctorado en el MIT durante el proyecto y actualmente realiza su posdoctorado en la Universidad de Washington.

Expansión de la naturaleza

Para probar un código genético de codones cuádruples, DeBenedictis y sus colegas tuvieron que modificar algunas de las bioquímicas más fundamentales de la vida. Cuando una célula produce proteínas, fragmentos de su información genética primero se transcriben en moléculas de ARN mensajero (ARNm). Los orgánulos llamados ribosomas luego leen los codones en estos ARNm y los emparejan con los «anticodones»complementarios en las moléculas de ARN de transferencia (ARNt), cada una de las cuales lleva un aminoácido especificado de manera única en su cola. Los ribosomas unen los aminoácidos en una cadena en crecimiento que eventualmente se pliega en una proteína funcional. Una vez que se completa su trabajo y se traduce la proteína, los ARNm son degradados para ser reciclados y los ARNt gastados se recargan con aminoácidos mediante enzimas sintetasas.

Los investigadores modificaron los ARNt en la bacteria Escherichia coli para tener anticodones cuádruples. Después de someter los genes de E. coli a varias mutaciones, probaron si las células podían traducir con éxito un código cuádruple y si tal traducción causaría efectos tóxicos o defectos de aptitud. Descubrieron que todos los ARNt modificados podían unirse a codones cuádruples, lo que demostró que «no hay nada biofísicamente malo en hacer la traducción con este tamaño de codón más grande», dijo DeBenedictis.

Pero también descubrieron que las sintetasas solo reconocían nueve de los 20 anticodones cuádruples, por lo que no podían recargar el resto con nuevos aminoácidos. Tener nueve aminoácidos que se pueden traducir con un codón cuádruple hasta cierto punto es «mucho y poco», dijo DeBenedictis. «Son muchos aminoácidos para algo que la naturaleza nunca necesita para funcionar». Pero es un poco porque la incapacidad de traducir 11 aminoácidos esenciales limita estrictamente el vocabulario químico con el que tiene que jugar la vida.

Además, muchas de las traducciones del código cuádruple fueron muy ineficientes y algunas incluso fueron perjudiciales para el crecimiento de la célula. Sin una gran ventaja de aptitud física, es muy poco probable que la naturaleza hubiera seleccionado un código más complejo, especialmente una vez que se había decidido por un código funcional, dijo DeBenedictis. Los autores concluyeron que la razón por la cual la naturaleza no seleccionó un código cuádruple no fue porque fuera inalcanzable, sino porque el código triplete era simple y suficiente. Después de todo, incluso si la vida necesitara expandir su repertorio de 20 aminoácidos, todavía hay mucho espacio dentro de los 64 codones existentes para hacerlo.

Los tripletes de codones funcionan bien en la Tierra, pero no está claro si eso sería cierto en otros lugares —la vida en el cosmos podría diferir significativamente en su química o en su codificación—. El código genético es «presumiblemente derivado y subordinado a la bioquímica de los péptidos» que se requieren para que la vida funcione, dijo Drew Endy, profesor asociado de bioingeniería en la Universidad de Stanford y presidente de la Fundación BioBricks, que no participó en el estudio. En entornos más complejos que la Tierra, es posible que la vida deba codificarse mediante codones cuádruples, pero en entornos mucho más simples, la vida puede funcionar con meros codones dobles —es decir, por supuesto, si usa codones—.

Competencia arraigada

No importa cómo se codifique la vida en nuestro planeta o en otros, el impacto real del estudio es que ahora sabemos que es «totalmente posible hacer un organismo de código cuádruple», y los hallazgos sugieren que sería sencillo, dijo Endy. Con un estudio, están casi a mitad de camino para que funcione, agregó, lo cual es «un logro infinitamente asombroso».

No todo el mundo está de acuerdo en que la creación de una forma de vida con código cuádruple completo será sencilla. «No creo que nada de lo que muestran sugiera que será fácil —pero muestran que no es imposible y eso es interesante—», dijo Floyd Romesberg, biólogo sintético que cofundó la empresa de biotecnología Synthorx. Conseguir que algo que funciona mal funcione mejor es un «juego muy, muy diferente» que tratar de hacer lo imposible.

Cuánto esfuerzo se necesitará para hacer que un verdadero código cuádruple funcione bien es una pregunta abierta, dijo DeBenedictis. Ella piensa que probablemente también se necesitaría rediseñar gran parte de la maquinaria de traducción para que funcione bien con un código más grande. Ella y su equipo esperan llevar su trabajo al siguiente nivel agregando una «cola» adicional a los ARNt diseñados para que interactúen con un conjunto de ribosomas diseñados para trabajar solo con ellos. Eso podría mejorar la eficiencia de la traducción al reducir la competencia con cualquier aspecto del sistema de codificación triple.

Superar la competencia del código triple siempre será un gran desafío, agregó, porque ya funciona muy bien.

Yasemin Saplakoglu/Quanta Magazine

Artículo original traducido por Investigación y Ciencia con el permiso de QuantaMagazine.org, una publicación independiente promovida por la Fundación Simons para potenciar la comprensión pública de la ciencia. 

Referencia: «Measuring the tolerance of the genetic code to altered codon size»; E. A. DeBenedictis et al. en eLife, 16 de marzo de 2022.

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