22 de Junio de 2021
Farmacología

Logran modular la transición entre estados cerebrales mediante luz

La administración de una molécula fotosensible permite controlar las ondas cerebrales y su frecuencia, no solo la actividad de neuronas individuales.

El hallazgo tiene implicaciones para el tratamiento de lesiones y enfermedades cerebrales. [iStock/image_jungle]

Las señales eléctricas que transmiten las células neuronales varían en función de la actividad que realizamos. Así, el patrón de las ondas cerebrales en una situación de vigilia difiere de forma notable de el del sueño profundo. Ahora, investigadores del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) han logrado controlar la transición entre estados cerebrales mediante una molécula sensible a la luz.

«Nuestro objetivo era usar fármacos fotosensibles para controlar propiedades emergentes del cerebro, como las ondas cerebrales. Hasta la fecha, la aplicación de la fotofarmacología se limitaba a la regulación de la actividad de neuronas individuales», explica, a Investigación y Ciencia, Pau Gorostiza, profesor ICREA del IBEC y quien colidera, junto con Mavi Sánchez-Vives profesora ICREA del IDIBAPS, del trabajo publicado en la revista Advanced Science. Para ello, los investigadores centraron sus esfuerzos en el sistema colinérgico, es decir aquellos circuitos neuronales que se activan por el neurotransmisor acetilcolina o bien lo liberan, y desarrollaron una molécula capaz de modularlo, la ftalimida azobenceno iperoxo (PAI, por sus siglas en inglés).

«Las siglas PAI refieren a las tres piezas moleculares que forman el compuesto: la ftalimida se une de forma específica a los receptores muscarínicos localizados en la superficie de las neuronas, mientras que el iperoxo los activa», prosigue Gorostiza. «Sin embargo, ello tan solo es posible gracias al azobenceno, la pieza de en medio, que cambia de forma con la luz. Así, en su configuración estirada (trans) presenta una gran actividad farmacológica, pero cuando se encoge (cis) el efecto menor, hecho que permite el control remoto de las neuronas según el tipo de luz aplicada», puntualiza.

Los experimentos realizados in vitro e in vivo confirmaron la alta afinidad de PAI, incluso en concentraciones muy pequeñas, por los receptores muscarínicos de acetilcolina de tipo M2, presentes en el corazón, pero también en el cerebro donde, junto con los de tipo M1, regulan las oscilaciones sincronizadas de la corteza cerebral. Asimismo, en ratones anestesiados a fin de reproducir el estado de ondas lentas, características del sueño profundo, la iluminación con luz blanca aumentó la frecuencia de las ondas cerebrales, pues la activación de la forma trans de PAI excitó las células neuronales. Para revertir el efecto, los autores inyectaron la forma cis en el cerebro de los animales, ya que la aplicación de luz ultravioleta, inductora de esta forma, no resultó efectiva. Los autores señalan la limitada penetración de la luz en el tejido como una posible explicación.

«Como en todos los proyectos que requieren la puesta a punto de técnicas nuevas, tuvimos que solucionar pequeños problemas mediante nuestro ingenio y dosis de paciencia», comenta el investigador. «Lo que nos sorprendió fue la precisión y robustez del fotocontrol del receptor M2 mediante PAI, que bajo ninguna condición llegó a causar actividad epiléptica. Sería comparable a cabalgar un caballo fuerte, pero tranquilo», añade.

El presente hallazgo es fruto de cuatro años de trabajo, incluido un proceso de publicación que se prolongó por más de un año, y forma parte de las tesis doctorales de Almudena Barbero-Castillo (IDIBAPS) y Fabio Riefolo (IBEC), primera y segundo autor, respectivamente, del trabajo.

Además de proseguir con la línea de investigación con los receptores de tipo M1, que presentan diferencias interesantes respecto a los de tipo M2, los investigadores explorarán otros circuitos neuronales. «El siguiente paso será estudiar el papel de los receptores noradrenérgicos y dopaminérgicos en las ondas cerebrales. En tiempo reciente presentamos unos compuestos capaces de modular los primeros», declara Gorostiza. «La colaboración entre los grupos del IBEC y el IDIBAPS proseguirá, no solo para investigar los mecanismos que gobiernan las ondas cerebrales, sino también para desarrollar soluciones que permitan iluminar las moléculas a través de cráneo de forma no invasiva», concluye.

Además del interés para la investigación, conocer el modo de controlar los patrones de actividad cerebral podría conducir al desarrollo de fármacos fotomodulables para tratar lesiones cerebrales o enfermedades como la depresión, los trastornos bipolares y las enfermedades de Parkinson o Alzheimer.

Marta Pulido Salgado

Referencia: «Control of brain state transitions with a photoswitchable muscarinic agonist», de A. Barbero-Castillo et al., en Advanced Science, publicado el 21 de mayo de 2021.

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