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3 de Mayo de 2017
Neurología

Migración de neuronas en un organoide neuronal

Con células madre pluripotentes obtenidas reprogramando células de la piel, se ha creado un organoide que reproduce el desarrollo de la corteza cerebral en una fase avanzada de la gestación. Así se ha visto que una rara enfermedad se debe a una migración ineficiente de las neuronas GABAérgicas.

Las neuronas en verde migran en este modelo neuronal (construido con esferoides de neuronas que corresponden a zonas distintas del cerebro embrionario) desde su lugar de nacimiento, a la izquierda, hacia la derecha (que representa la corteza cerebral en formación) [Pasca Lab, Universidad Stanford].

Un modelo biológico tridimensional del cerebro embrionario humano ha mostrado que un defecto en la migración de algunas neuronas es la causa de una rara patología neurológica debida a una alteración genética. Crearon el modelo, que podría ayudar a entender el origen de otras enfermedades asociadas al desarrollo embrionario del cerebro, como el autismo y la esquizofrenia, y lo han descrito en Nature Sergiu Pasca, de la Universidad Stanford, y su equipo.

Gracias a refinadas técnicas de cultivo, lograron crear a partir de células madre pluripotentes unas estructuras esferoidales ‒llamadas esferoides u organoides neuronales‒ que reproducen el desarrollo del cerebro durante la última fase de la gestación. «Hasta ahora no se había logrado nunca reproducir in vitro estos eventos del desarrollo cerebral humano», dice Pasca.

En un estudio de 2015, Pasca y sus colaboradores había conseguido ya crear esferoides neuronales humanos, pero algunos estaban formados por un solo tipo de neuronas: o glutaminérgicas, que tienen una función excitadora, o GABAérgicas, que, por el contrario, son inhibitorias. En el desarrollo normal del cerebro estos tipos distintos de neuronas empiezan a entremezclarse: las neuronas GABAérgicas migran desde la región donde se originaron y se dirigen a la zona donde se encuentran las glutaminérgicas para formar los circuitos neuronales responsables de la actividad cognitiva más avanzada.

En el nuevo estudio han logrado reproducir ese proceso con sus organoides, algunos obtenidos a partir de células de tejido procedentes de pacientes con síndrome de Timothy. Las células eran fibroblastos extraídos de la piel de paciente a los que se sometió a un proceso de reprogramación que los llevó al estado indiferenciado de células madre pluripotentes. Luego, a estas células madre se las expuso a determinados factores de crecimiento que las indujeron a diferenciarse en neuronas.

El síndrome de Timothy es una dolencia rarísima causada por una mutación en el gen que codifica una cierta estructura celular (los llamados canales del calcio Cav 1.2): en los casos más graves, es una enfermedad que lleva a la muerte en pocos años; está asociada a anomalías cardíacas, síntomas de tipo autista y epilepsia.

Gracias a sus esferoides neuronales, estos investigadores han observado que las neuronas GABAérgicas, pese a tener una morfología normal, mostraban formas de migración aberrantes; en particular tenían mucho movimiento, pero menos eficiente que los de las neuronas normales.

Este descubrimiento permitirá poner a prueba in vitro si dos fármacos que se caracterizan por interaccionar con la estructura celular que es anómala en esa enfermedad pueden restablecer la actividad migratoria correcta en las neuronas GABAérgicas.

Según Pasca, como otras variantes del mismo gen que es responsable del síndrome de Timothy están asociadas a la esquizofrenia y a otras formas de perturbaciónes del espectro autista y a la bipoplaridad, es posible que también estas variantes influyan en la integración de las neuronas GABAérgicas con las glutaminérgicas, determinando así un desequilibrio entre excitación e inhibición de la corteza que altera la cognición.

Cada vez se recurre más en neurociencia a los organoides, como demuestra otro artículo publicado en Nature, de Paolo Arlotta, de Harvard, y sus colaboradores. Describen otro organoide cerebral que se puede mantener en cultivo durante nueve meses y podría, pues, permitir investigaciones aún más profundas sobre el desarrollo del cerebro. Este organoide contiene incluso células retinales fotosensibles, que podrían usarse para modificar a placer la actividad de las células nerviosas circundantes y observar el efecto que se sigue de ello.

Más información en Nature.

Fuente: Le Scienze.

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