18 de Enero de 2022
NEUROLOGÍA

Nuevos hallazgos sugieren que el virus de Epstein-Barr desencadena la esclerosis múltiple

La investigación podría marcar un punto de inflexión en la lucha contra la enfermedad.

El virus de Epstein-Barr en una imagen de microscopía electrónica. [Wikipedia]

Durante mucho tiempo se ha sospechado una conexión entre el virus del herpes humano Epstein-Barr y la esclerosis múltiple (EM), pero esta ha sido difícil de demostrar. El virus de Epstein-Barr (VEB) es la causa principal de la mononucleosis y es tan común que el 95 por ciento de los adultos lo presentan. A diferencia de él, la EM, una devastadora enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central, es relativamente infrecuente. Afecta a 2,8 millones de personas en todo el mundo. Pero las que contraen mononucleosis infecciosa tienen un riesgo ligeramente mayor de desarrollar EM. En la enfermedad, la inflamación daña la vaina de mielina que aísla las células nerviosas, lo que finalmente interrumpe las señales hacia y desde el cerebro y provoca una variedad de síntomas, desde entumecimiento y dolor hasta parálisis.

Sin embargo, para comprobar si la infección con Epstein-Barr causa EM, las investigaciones tendrían que demostrar que las personas no desarrollarían la enfermedad si no se infectaran primero con el virus. Por supuesto, un ensayo aleatorizado para probar tal hipótesis infectando deliberadamente a miles de personas no resultaría ético.

En cambio, los investigadores de la Escuela de Salud Pública T. H. Chan de Harvard y la Escuela de Medicina de Harvard recurrieron a lo que llaman «un experimento de la naturaleza». Utilizaron dos décadas de muestras de sangre de más de 10 millones de adultos jóvenes en servicio activo en el ejército de los EE. UU. (las muestras se tomaron para pruebas de VIH de rutina). Alrededor del 5 por ciento de esas personas (varios cientos de miles) dieron negativo al Epstein-Barr cuando comenzaron el servicio militar, y 955 finalmente desarrollaron EM. Los investigadores tuvieron la posibilidad de comparar la evolución de los que se infectaron posteriormente y la de los que no. Los resultados, publicados el 13 de enero en Science, muestran que el riesgo de esclerosis múltiple aumentó 32 veces después de la infección con Epstein-Barr, pero no después de la infección con otros virus. «Estos hallazgos no pueden explicarse por ningún factor de riesgo conocido para la EM y sugieren que el VEB es la principal causa de la EM», escribieron los investigadores.

En un comentario adjunto, los inmunólogos William H. Robinson y Lawrence Steinman, ambos de la Universidad Stanford, escribieron: «Estos hallazgos brindan datos convincentes que señalan al VEB como el desencadenante del desarrollo de la EM». El epidemiólogo Alberto Ascherio, autor principal del nuevo estudio, dice: «La conclusión es casi como decir: si no estás infectado con el VEB, no desarrollas EM. Es infrecuente obtener resultados tan en blanco y negro».

El virólogo Jeffrey I. Cohen, que dirige el Laboratorio de Enfermedades Infecciosas del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID, por sus siglas en inglés) de los Institutos Nacionales de Salud y no participó en la investigación, se muestra cauteloso a la hora de alegar «causa». Argumenta que aún debe demostrarse que la prevención de Epstein-Barr previene la EM, pero está de acuerdo en que los resultados son espectaculares. «Cuando los estudios originales se realizaron con el tabaquismo y el cáncer de pulmón, encontraron un factor de riesgo 25 veces mayor para las personas que fumaban más de 25 cigarrillos al día», dice Cohen. «Esto es aún más alto».

Gran parte de la población mundial, especialmente en los países en desarrollo, se infecta con Epstein-Barr muy temprano en la vida sin muchos efectos nocivos, aunque el virus puede provocar varios tipos de cáncer raros. Todos los demás se infectan en la adolescencia y en la adultez temprana, cuando Epstein-Barr generalmente conduce a la mononucleosis infecciosa, también llamada «enfermedad de los besos» porque se transmite a través de la saliva. Después de la infección, Epstein-Barr vive en algunas células B del sistema inmunitario y los anticuerpos desarrollados para combatirlo permanecen en la sangre.

En el nuevo estudio, que es una expansión mucho mayor de una investigación de 2010, los investigadores analizaron hasta tres muestras de sangre para cada individuo con EM: la primera tomada cuando la mayoría del personal militar tenía menos de 20 años, la última tomada años más tarde, antes del inicio de la enfermedad, y uno intermedio. El equipo buscaba la seroconversión, o la aparición de anticuerpos en la sangre como evidencia de infección. Cada persona con EM también se emparejó con dos controles seleccionados al azar sin EM, que eran de la misma edad, sexo, raza o etnia y rama militar. De los 955 casos de EM, pudieron reunir muestras apropiadas para 801 personas con la enfermedad y 1566 controles. Treinta y cinco de las personas que desarrollaron EM y 107 controles dieron negativo inicialmente para VEB. Solo una de las 801 personas con EM no había sido infectada con Epstein-Barr antes del inicio de la enfermedad. El riesgo de desarrollar EM fue 32 veces mayor para los que estaban seroconvertidos en la tercera muestra, en comparación con los que no. En cuanto al único caso de EM en alguien que resultó negativo para Epstein-Barr, es posible que esa persona se infectara después de tomar la muestra, pero también es cierto que, en enfermedades que se definen clínicamente por sus síntomas, como la EM, es muy poco probable que el 100 por ciento de los casos se deriven de la misma causa, incluso si la mayoría lo hace, dice Ascherio.

«Los números son tan sorprendentes», dice Stephen Hauser, director del Instituto Weill de Neurociencias de la Universidad de California, San Francisco, que no participó en el estudio. «Es realmente una seroconversión uniforme antes del inicio de la EM que es mucho más significativa que en la población de control».

Pero para asegurarse de que Epstein-Barr fuera el culpable, Ascherio y sus colegas también midieron los anticuerpos contra el citomegalovirus, otro virus del herpes, y no encontraron diferencias en los niveles entre los que desarrollaron EM y los que no. Usando un subconjunto de 30 casos de EM y 30 controles, realizaron un escaneo para detectar respuestas de anticuerpos a la mayoría de los virus que infectan a los humanos. Una vez más, no hubo diferencia. Y para descartar la posibilidad de que la infección por Epstein-Barr precediera a la EM y no al revés, el equipo también midió los niveles de una proteína que se eleva en el suero cuando las neuronas se lesionan o mueren y que, por lo tanto, sirve como marcador del comienzo del proceso patológico antes de que aparezcan los síntomas clínicos. Los niveles de proteína solo aumentaron después de la infección por Epstein-Barr.

Sin embargo, queda una pregunta importante: ¿cómo conduce el virus a la enfermedad? Eso es desconocido y «escurridizo», escribieron Robinson y Steinman en su comentario. Propusieron varias posibilidades, como inducir una reacción autoinmune.

Incluso si Epstein-Barr es el evento desencadenante de la EM, la infección por sí sola es insuficiente para un diagnóstico real. Epstein-Barr, al parecer, tiene que combinarse con una predisposición genética y posiblemente con factores ambientales, como el tabaquismo y la deficiencia de vitamina D, para aumentar el riesgo. Comprender el mecanismo subyacente será importante, dicen los expertos. Pero mientras tanto, «esta es la mejor pista epidemiológica que tenemos en cuanto a la causa de la EM», dice Hauser.

Históricamente, hemos pensado en la EM como una enfermedad autoinmune de etiología desconocida. «Ahora deberíamos empezar a pensar en la EM como una complicación de la infección por el virus de Epstein-Barr», dice Ascherio. «Esto debería abrir un nuevo capítulo para tratar de encontrar una manera de tratar y prevenir la enfermedad».

Los antivirales que se dirigen al VEB en las células B infectadas son una posibilidad. Uno de los desarrollos más emocionantes en la EM en los últimos años fue el éxito de las terapias de eliminación de células B. En un trabajo anterior, Hauser y sus colegas encontraron que el daño tisular en la EM está dirigido principalmente por las células B, que atacan la vaina de mielina que protege los nervios. Las terapias ahora aprobadas para su uso son anticuerpos monoclonales que matan esas células B, lo que alivia la inflamación. No son una cura, pero son altamente efectivos contra las recaídas de la EM, reduciendo el desarrollo de nuevas lesiones medidas por imágenes de resonancia magnética (IRM) del cerebro en un asombroso 99 por ciento. También son las únicas terapias que han demostrado ser efectivas contra la EM progresiva primaria, una forma de la enfermedad previamente intratable. «Uno podría ser capaz de refinar estas terapias que están funcionando bien y tal vez solo apuntar a las células B infectadas con VEB», dice el inmunólogo Christian Münz de la Universidad de Zúrich, quien tampoco participó en el nuevo estudio de Science.

Otros ya están trabajando en vacunas que podrían prevenir la infección por Epstein-Barr. Moderna, que creó una vacuna de ARNm contra COVID-19, lanzó un ensayo de fase 1 de una vacuna de ARNm para Epstein-Barr a principios de este mes. Y Cohen del NIAID espera comenzar un ensayo de fase 1 de otra vacuna contra Epstein-Barr a fines de febrero. Si estos investigadores tienen éxito, tales vacunas podrían reducir drásticamente la incidencia de mononucleosis y algunos tipos de cáncer. Y ahora es concebible que puedan hacer lo mismo con la EM.

Lydia Denworth

Referencia: «Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis»; K. Bjornevik, K. et al. en Science, 13 de enero de 2022.

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