12 de Enero de 2023
Envejecimiento

Relacionan el envejecimiento con una mayor actividad de los genes cortos

Un examen detallado de la actividad de los genes de diversos organismos, incluidos los humanos, ha desvelado una peculiaridad del proceso de envejecimiento.

[Alexander Antropov/Pixabay, Pixabay license]

Nuestro ADN está compuesto por genes de longitud muy variada. En el caso de los humanos, pueden contener tan solo unos pocos cientos de moléculas conocidas como bases, o llegar a los dos millones. Estos genes portan instrucciones para construir proteínas y otra información que es fundamental para que el cuerpo funcione de forma correcta. Ahora, un nuevo estudio ha descubierto que, a medida que envejecemos, los genes largos son menos activos que los cortos. Comprender por qué esto es así nos ayudaría a encontrar nuevas formas de contrarrestar el proceso de envejecimiento.

Luis Amaral, profesor de ingeniera química y biológica en la Universidad del Noroeste confiesa que, cuando iniciaron el estudio, no pretendían analizar la longitud de los genes. Algunos de sus colaboradores intentaron averiguar si se producían alteraciones en la expresión génica (el proceso por el que la información contenida en un fragmento de ADN se utiliza para formar un producto funcional, como una proteína o un fragmento de material genético llamado ARN) a medida que los ratones envejecían. Pero no hallaron ningún cambio consistente. «Daba la impresión de que casi todo era aleatorio», afirma Amaral.

Cambios en la actividad génica

Y entonces, Thomas Stoeger, posdoctorando del laboratorio de Amaral, sugirió que examinaran los cambios que se producían en la longitud de los genes. Algunos trabajos anteriores indicaban que era posible que, con la edad, se produjera un cambio a gran escala en la actividad génica. Por ejemplo, que la cantidad de ARN disminuyera con el tiempo y que las alteraciones que se producen en la transcripción (el proceso mediante el cual se forman copias de ARN, o transcritos, a partir de plantillas de ADN) tuvieran un mayor impacto en los genes más largos que en los más cortos.

Stoeger y Amaral utilizaron un algoritmo de aprendizaje automático para identificar las características que mejor explicaban los cambios producidos  en el ARN de 17 tejidos diferentes, incluidos corazón, cerebro y riñón, en ratones macho de 4, 9, 12, 18 y 24 meses de edad (se considera que los ratones de esta cepa que tienen 24 meses son «muy viejos»). Gracias a este análisis, hallaron un patrón claro y consistente en todos los tejidos: en los animales de más edad, había menos transcritos largos que cortos. Este desequilibrio en la expresión de los genes largos y cortos podría explicar por qué no pudieron encontrar un conjunto específico de genes cuya expresión estuviera cambiando. Aunque según cual fuera el experimento realizado los genes expresados eran diferentes, a medida que los animales envejecían, los genes de menor tamaño eran más activos que los más largos. «Al principio no lo entendíamos, pero si teníamos en cuenta esa tendencia lineal, todo tenía sentido.» Aun así, Amaral advierte que, aunque los cambios en la transcripción son la explicación más probable de los hallazgos de su equipo, también pueden influir otros procesos, como la degradación del ARN.

Repitieron el experimento utilizando datos recogidos de varios tipos de tejido humano post mortem, así como tejidos extraídos de otros animales de edades concretas. Hallaron que, en todos los organismos, la proporción de genes expresados dependía de su longitud, y que ese desequilibrio aumentaba con la edad. Los hallazgos en humanos fueron muy interesantes porque, a diferencia de los ratones (organismos genéticamente idénticos que se criaron en las mismas condiciones de laboratorio), los humanos vivieron vidas diferentes y murieron por causas distintas en momentos diferentes. Para Amaral, «el hecho de que se encuentre la misma pauta en todos los organismos demuestra que es algo sólido y generalizado. Ese resultado me hace creer que se trata de una pauta real y fundamental».

Cuando se fijaron en los transcritos más largos y más cortos, hallaron que entre el 5 por ciento de los genes cuyos transcritos eran más cortos había muchos relacionados con una menor esperanza de vida, como los implicados en el mantenimiento de la longitud de los telómeros (secuencias de ADN situadas en los extremos de los cromosomas que se acortan con la edad) y en la función inmunitaria. Y entre el 5 por ciento con los transcritos más largos había algunos vinculados con aspectos relacionados con la longevidad, como la actividad neuronal y la regulación transcripcional. También analizaron los efectos de 12 intervenciones, destinadas a retrasar el envejecimiento, sobre el equilibrio de la actividad de los genes cortos y largos, reevaluando los datos de experimentos realizados con animales que se publicaron con anterioridad. Siete de estas intervenciones (en las que se incluía el uso de rapamicina y resveratrol, dos fármacos antienvejecimiento) provocaron un incremento relativo de los transcritos de genes largos, lo que parecía indicar que este desequilibrio asociado con el envejecimiento se podía revertir. Los resultados se publicaron el pasado diciembre en Nature aging.

Una consecuencia del envejecimiento

Según María Ermolaeva, del Instituto Leibniz de Envejecimiento, que no participó en el estudio, este trabajo está en la misma línea que otros anteriores. Por ejemplo, ya se había demostrado que, durante el envejecimiento, el efecto de la acumulación de ADN dañado era muy marcado en los genes más largos; cuanto más largo es un gen, más probabilidades tiene de desarrollar un problema que no podrá ser reparado. Esas lesiones no reparadas que sufre el ADN detienen el proceso de transcripción, lo que provoca una reducción de los transcritos producidos a partir de genes más largos. «Es muy posible que lo que observaran durante este nuevo estudio fueran las consecuencias globales de este fenómeno molecular descrito con anterioridad», afirma Ermolaeva.

El desequilibrio del transcriptoma con la edad «es una asociación interesante», pero aún está por ver si este proceso impulsa el envejecimiento, afirma João Pedro de Magalhães, profesor de biogerontología molecular en la Universidad de Birmingham, que tampoco participó en este estudio: «No descartaría que dicha relación sea real, pero creo que, para confirmarlo, se necesitarían pruebas muy sólidas que aún no tenemos». Es posible que los cambios fueran un reflejo de otros procesos relacionados con el envejecimiento, como un aumento de la actividad del sistema inmunitario. Los genes de menor longitud suelen estar relacionados con la función inmunitaria, y procesos inmunitarios como la inflamación tienden a ser más activos a medida que envejecemos, añade de Magalhães. «Por esa razón, tiene cierto sentido que aparezcan patrones relacionados con la longitud de los genes, porque es un reflejo de los procesos que se alteran con la edad.»

Amaral cree que es posible que la transcripción desigual se debiera a la acumulación de exposiciones nocivas (por ejemplo, infecciones víricas) a lo largo de la vida, las cuales alterarían, de forma gradual, la maquinaria celular necesaria para transcribir con éxito genes más largos. «Puede que el envejecimiento sea una medida de ese desequilibrio. Cuanto mayor es el desequilibrio, al ir cumpliendo años, más envejecidos están los tejidos.» Amaral espera analizar, en experimentos futuros, la influencia de las lesiones sufridas por los organismos jóvenes en el desajuste del transcriptoma, y averiguar si las intervenciones antienvejecimiento pueden reparar el desequilibrio que se produce después de las exposiciones potencialmente dañinas.

Según Amaral, quedan muchas cuestiones por resolver. Por ejemplo, cómo se altera la maquinaria transcripcional con la edad. «Esperamos que este estudio animará a otros equipos a realizar experimentos que puedan ayudarnos a averiguar qué es lo que ocurre.»

Diana Kwon

Referencia: «Aging is associated with a systemic length-associated transcriptome imbalance»; Thomas Stoeger et al.  en Nature aging, vol. 2, n.º 12, págs. 1191-1206, 9 de diciembre de 2022.

Revistas relacionadas

Los boletines de Investigación y Ciencia

Elige qué contenidos quieres recibir.

Responsable: Prensa Científica, S.A. Finalidad: enviarle por correo electrónico los boletines que haya solicitado recibir. Derechos: tiene derecho a acceder, rectificar y suprimir sus datos, así como a otros derechos, como se explica en la información adicional y detallada que puede consultar en nuestra Política de Privacidad.