Utilizamos cookies propias y de terceros para mejorar nuestros servicios y facilitarte el uso de la web mediante el análisis de tus preferencias de navegación. También compartimos la información sobre el tráfico por nuestra web a los medios sociales y de publicidad con los que colaboramos. Si continúas navegando, consideramos que aceptas nuestra Política de cookies .

7 de Febrero de 2020
CÁNCER

Un proyecto mundial de genómica revela la complejidad del cáncer a una escala sin precedentes

El esfuerzo internacional ha analizado más de 2600 tumores de 38 tejidos y ha generado numerosos conocimientos sobre la base genética del cáncer.

[iStock_iLexx]

La caracterización genómica completa de los tumores se convirtió en uno de los principales objetivos de los investigadores del cáncer desde que, en 2001, se secuenció el primer genoma humano. Desde entonces, los avances en las técnicas de secuenciación y las herramientas analíticas han hecho florecer este campo de investigación. En seis artículos de Nature, el consorcio para el Análisis Global de los Genomas Completos del Cáncer (PCAWG, por sus siglas en inglés) presenta ahora el metanálisis más exhaustivo y ambicioso hasta la fecha de los genomas del cáncer. A diferencia de los esfuerzos anteriores, que se centraron en gran medida en las regiones codificadoras de proteínas, el PCAWG ha analizado genomas enteros. Cada artículo examina un aspecto importante de la genética del cáncer; juntos, sus resultados serán clave para comprender toda la complejidad genética de esta enfermedad.

Antes de analizar el impacto de estos estudios, es crucial destacar la enorme cantidad de datos y el complejo marco organizativo en el que se ha basado la labor del PCAWG. En el proyecto participó un grupo interdisciplinario de científicos de 4 continentes, pertenecientes a 744 centros, que tuvieron que superar importantes desafíos técnicos, jurídicos y éticos para llevar a cabo análisis distribuidos, al tiempo que se protegían los datos de los pacientes. Los investigadores se dividieron en 16 grupos de trabajo, cada uno de los cuales se centró en distintas facetas de la genómica del cáncer, como evaluar la recurrencia de las mutaciones o la evolución de los tumores.

En total, el consorcio realizó análisis integrados de 38 tipos de tumores. El grupo secuenció 2658 genomas completos de células cancerosas, junto con muestras coincidentes de células no cancerosas de los mismos individuos. Estos datos se complementaron con 1188 transcriptomas (las secuencias y la cantidad de transcritos de ARN en un tumor).

Estos esfuerzos conllevaron un estricto control de calidad y un procesamiento coordinado de los datos, así como una validación experimental masiva y sistemática de las segmentaciones computacionales utilizadas para detectar las mutaciones. Se utilizaron numerosos algoritmos y segmentaciones y se compararon de forma conjunta. Esto requirió cientos de teraoctetos de datos, repartidos en múltiples centros, y probablemente millones de horas de procesamiento, todo ello facilitado por la computación en la nube. De modo destacable, los esfuerzos del PCAWG constituyen un ejemplo excelente de cómo la computación en la nube hace posible la colaboración internacional y ayuda a avanzar en los campos en los que se trabaja con un gran volumen de datos.

El papel de las regiones no codificantes

El primero de los artículos de Nature ofrece un panorama general de la amplitud y la exhaustividad del conjunto de los datos del proyecto. Se describe que, en promedio, cada genoma canceroso lleva cuatro o cinco mutaciones que proporcionan a las células cancerosas una ventaja selectiva. Solo en el 5 por ciento de los tumores no se identificaron tales mutaciones. En cambio, muchos presentaban eventos genómicos catastróficos, denominados cromoplejía (17,8 por ciento de los tumores) y cromotripsis (22,3 por ciento), que provocaban importantes cambios estructurales en el genoma.

Cada uno de los otros cinco trabajos profundiza en un aspecto distinto del conjunto de datos. De este modo, en el segundo artículo, Esther Rheinbay, del Instituto Broad, y sus colaboradores se proponen identificar alteraciones genéticas en el ADN no codificante. Se trata de una empresa ambiciosa, porque es mucho más difícil detectar con precisión las mutaciones en las regiones no codificantes que en las codificantes, o evaluar su recurrencia. Los autores realizaron una cuidadosa modelización para excluir los artefactos e identificar sistemáticamente las mutaciones en las regiones no codificantes. en los factores no codificantes.

Sus resultados ponen en duda algunas alteraciones en regiones no codificantes descritas con anterioridad, como los ARN largos NEAT1 y MALAT1, pero también revelan otros nuevos. Por ejemplo, los autores demuestran una mutación recurrente en una región no codificante de TP53, un gen oncoinhibidor clave. También descubrieron mutaciones relativamente frecuentes en regiones no codificantes del gen de la telomerasa TERT, las cuales dan lugar a la sobrexpresión de la enzima telomerasa (que ayuda a las células cancerosas a dividirse de forma incontrolada). Ello concuerda con la alta prevalencia (12 por ciento) de las mutaciones de la telomerasa halladas en otro estudio a gran escala del cáncer en el que se examinaron tumores más avanzados (metastásicos). Aunque el estudio no pudo descartar la existencia de otros factores no codificantes, demuestra de forma clara que este tipo de mutación no es común.

En los artículos tercero y cuarto, Ludmil B. Alexandrov, de la Universidad de California en San Diego, y Yilong Li, del Instituto Sanger de Cambridge, y sus respectivos colaboradores se centran en las alteraciones genómicas denominadas distintivos (signatures). Los originan diferentes procesos, como los mecanismos defectuosos de reparación del ADN o la exposición a mutágenos ambientales. Los grandes conjuntos de datos genómicos son cruciales si queremos ofrecer más detalles de los distintivos mutacionales conocidos y descubrir otros nuevos. De modo impresionante, los autores de los dos artículos identifican 97 de ellos. Esta ampliación de los trabajos anteriores abarca no solo los distintivos mutacionales habituales de un solo nucleótido, sino también los que abarcan variantes de múltiples nucleótidos y pequeñas inserciones o supresiones de ADN. En conjunto, estos nuevos distintivos sientan las bases para comprender los mecanismos del desarrollo del cáncer y el papel de las exposiciones mutagénicas en este proceso. 

El cáncer como proceso evolutivo

La idea de que el cáncer se desarrolla a través de un proceso evolutivo fue presentada por primera vez en 1976. Desde entonces, la evolución del cáncer se ha caracterizado en términos de mutaciones aleatorias y selección natural. Una célula cancerosa con una mutación que le confiere una gran aptitud prolifera rápidamente, convirtiéndose en el clon celular más prominente de la población. Este fenómeno, llamado barrido selectivo, se produce en ciclos recurrentes durante el crecimiento del cáncer. La evolución del cáncer se estudia con mayor eficacia mediante la secuenciación de múltiples regiones de un tumor a lo largo del tiempo, pero también puede reconstruirse a partir de una sola biopsia, el enfoque adoptado por Moritz Gerstung, del Laboratorio Europeo de Biología molecular, y sus colaboradores en el quinto trabajo.

Los autores introducen el concepto de «tiempo molecular» para clasificar las mutaciones clonales y subclonales. Plantearon que las mutaciones subclonales, presentes solo en un subconjunto de las células de un tumor, deben de haber surgido tarde en la evolución del cáncer. Clasifican las mutaciones clonales presentes en todas las células de un tumor en función de si estas se originaron antes o después de que el clon experimentara un aumento del número de copias (de un gen o de una región cromosómica). Los investigadores agregaron datos evolutivos de múltiples tumores, lo que les permitió identificar trayectorias mutacionales comunes como la progresión APC-KRAS-TP539 , que describe la secuencia típica en la que surgen las mutaciones en el cáncer colorrectal.

Gerstung y sus colaboradores hallaron que las mutaciones que impulsan con mayor frecuencia un determinado cáncer tienden a producirse también en etapas anteriores. Del mismo modo, si el aumento del número de copias es muy recurrente en un tipo de cáncer, este tiende a observarse también en una etapa temprana. Finalmente, los investigadores descubrieron que, en al menos el 40 por ciento de los tumores, los distintivos mutacionales cambian con el tiempo. Estos cambios reflejan la importancia cada vez menor de las exposiciones ambientales en la progresión de la enfermedad, así como un aumento en la frecuencia y gravedad de los defectos en la reparación del ADN. En general, los hallazgos del grupo sugieren que las mutaciones pueden ocurrir años antes de que se diagnostique el cáncer, lo que tiene implicaciones para la detección temprana y el desarrollo de biomarcadores.

En el último artículo, el Grupo del Transcriptoma del PCAWG y otros investigadores utilizaron las 1188 muestras con datos sobre el transcriptoma para vincular funcionalmente las alteraciones del ADN y del ARN. El grupo halló asociaciones entre cientos de mutaciones del ADN de un solo nucleótido y la expresión de genes cercanos. Sin embargo, las alteraciones con un mayor número de copias fueron las principales impulsoras de los cambios en la expresión de los genes en las células cancerosas. Las mutaciones también se asociaron con cambios en la estructura de la transcripción, como la formación de una nueva región codificadora de proteínas (un exón) dentro de una región no codificadora (un intrón).

Los autores también caracterizaron la frecuencia de las fusiones puente, fenómeno en el que dos genes se fusionan con la intervención de un tercer fragmento de ADN. Por último, aunque 87 de las 1188 muestras analizadas no presentaban una mutación en el ADN, el grupo demostró que cada una de ellas exhibía una alteración en el ARN. Juntos, estos conocimientos ilustran el poder de los análisis integrados de secuenciación de ARN y ADN en los estudios sobre el cáncer. 

Repercusiones

Estos seis trabajos, junto con otros que se han publicando en otras publicaciones, representan un hito en la genómica del cáncer y la computación de los datos en la nube. Al centrarse en las inferencias, el PCAWG amplía con éxito una década de estudios de secuenciación del cáncer basados en gran medida en observaciones. Cabe señalar que, si bien los análisis inferenciales ofrecen una mirada más profunda al cáncer que los estudios descriptivos, sus resultados también se asocian a un mayor grado de incertidumbre.

La fácil disponibilidad y la alta calidad los datos del PCAWG estimulará casi con toda seguridad una ola de conocimientos biológicos y desarrollos metodológicos. La integración con otros conjuntos de datos genómicos funcionales, por ejemplo, sobre la organización tridimensional del genoma, también proporcionará sin duda alguna una mayor comprensión de las causas y consecuencias de las anomalías genéticas.

La mayor limitación de los estudios recién publicados es la falta de datos clínicos relativos a los resultados y tratamientos de los pacientes. Esos datos permitirían a los investigadores identificar los cambios genéticos que pueden ayudar a predecir los resultados clínicos. Afortunadamente, se está llevando a cabo un proyecto denominado Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer - Aceleración de la Investigación en Oncología Genómica (ICGC-ARGO) que creará un recurso de este tipo para más de 100.000 personas con cáncer.

Por último, el PCAWG reunió a miles de científicos, que trabajaron juntos para lograr sus objetivos. El impacto a largo plazo de estos esfuerzos no se limitará a las conclusiones publicadas hoy, sino que también procederá de las colaboraciones y el intercambio de conocimientos que han tenido lugar entre los miembros de este consorcio mundial de investigadores.

Marcin Cieslik y Arul M. Chinnaiyan / Nature News & Views

Artículo traducido y adaptado por Investigación y Ciencia con permiso de Nature Research Group.

En este enlace puedes hallar todos los artículos recién publicados por el consorcio PCAWG en Nature y otras publicaciones. La mayoría son de acceso abierto.

Los boletines de Investigación y Ciencia

Elige qué contenidos quieres recibir.