8 de Abril de 2022
MICROBIOLOGÍA

Una molécula ancestral ayuda a las bacterias a regular la actividad de sus genes

Los estudios recientes revelan el complejo mundo de la epigenética bacteriana.

Imagen de Escherichia coli con falsos colores. [Wangshin Kim/Science Source]

El ADN tiene un embrollo. Miles de veces más larga que la célula que la acoge, esta intrincada hebra de A, T, G y C ha de enrollarse por fuerza en un ovillo compacto. Pero la delgada molécula de doble hélice no se puede enmarañar de ninguna de las maneras, menos aún acabar con nudos enrevesados. Es más, la célula necesita que ciertos tramos de la hebra, genes concretos, permanezcan accesibles a la maquinaria de fabricación de las proteínas y, al mismo tiempo, mantener otros escondidos e inactivos. Es como jugar al Tetris con una madeja enredada. 

Las células eucariotas, que presentan núcleo y son propias del ser humano, las plantas y los animales, dependen de las interacciones complejas entre los marcadores químicos y las proteínas especializadas para proporcionar las instrucciones sobre qué genes se han de activar y en qué momento, un sistema llamado epigenética. Desde hace décadas se pensaba que la regulación epigenética era exclusiva de las células eucariotas y que otras más sencillas, como las células bacterianas, carecían de ella, pero una serie de descubrimientos ha dejado en entredicho la idea. 

«Las bacterias son más sofisticadas de lo que pensábamos», asegura David Low, microbiólogo de la Universidad de California en Santa Barbara. 

Nuevos estudios emprendidos por los bioquímicos de la Universidad de Michigan Ursula Jakob y Peter Freddolino revelan que las interacciones entre las proteínas que se unen al ADN y una molécula ancestral llamada polifosfato ayudan a activar y desactivar los genes bacterianos en una escala amplia. Estos descubrimientos no solo revelan aspectos de la biología básica de los microorganismos, sino que ayudarían a los investigadores a ajustar las bacterias modificadas genéticamente en aplicaciones biotecnológicas, incluso facilitarían la creación de nuevos antibióticos. 

«Las bacterias son portadoras de las semillas de su propia destrucción y quizá seamos capaces de eliminar la represión que las mantiene latentes», afirma Freddolino. 

Es sabido hace tiempo que las células eucariotas disponen de varios niveles de regulación para controlar qué genes permanecen activos y la cantidad de cada proteína que se fabrica. Por otra parte, el ADN bacteriano aparece representado normalmente en los libros de texto como una larga hebra inerte, a la espera de ser transcrita. Esa idea comenzó a tambalearse en 1994, cuando Low descubrió que un marcador químico llamado grupo metilo podía bloquear la transcripción en las bacterias, algo que se creía exclusivo de las células eucariotas. 

Desde entonces han salido a la luz más similitudes. Por ejemplo, las células eucariotas fijan marcadores químicos y proteínas llamadas histonas para ocultar partes del genoma. El año pasado, el laboratorio de Freddolino demostró que las bacterias se sirven de una estrategia análoga: descubrieron 200 regiones en el genoma de Escherichia coli que permanecen reprimidas mediante marcadores químicos y unas estructuras formadas por proteínas asociadas al nucleoide (NAP). 

En un estudio reciente publicado en The EMBO Journal, Freddolino ha demostrado que las NAP actúan de modo similar para silenciar secciones concretas del genoma bacteriano en especies lejanamente emparentadas, como son E. coli y Bacillus subtilis.Las NAP funcionan como un huso en torno al cual se enrolla un tramo de ADN, lo que impide físicamente que la maquinaria celular que fabrica las proteínas acceda a los genes de ese tramo. 

Este efecto es vital para las bacterias, pues les permite mantener en cuarentena fragmentos de ADN de virus que se las han apañado para insertarse en el genoma bacteriano; también les sirve para bloquear genes que raramente usan. 

Sin embargo, las NAP no actúan solas. Con el fin de averiguar qué mecanismo las lleva a desconectar tramos de ADN, Freddolino y Jakob volvieron la mirada al polifosfato. Las primeras formas de vida surgidas en la Tierra usaron esta molécula para almacenar energía, que con el tiempo ha adquirido otras funciones en la célula. En 2020, Jakob descubrió que unas cepas mutantes de E. coli incapaces de sintetizar el polifosfato mostraban una mayor actividad de los genes absorbidos del exterior de la célula. Esa actividad desempeñaba un papel decisivo en la muerte celular provocada por los daños en el ADN. 

Hace poco, Jakob y Freddolino demostraron en Science Advances que el polifosfato, de carga negativa, se une a las NAP, de carga positiva, a través de un proceso denominado separación de fases líquidas, en el que grupos ultradensos de proteínas se condensan en gotículas diminutas. A medida que más y más moléculas de polifosfato se unen a las NAP, la estructura dispersa que normalmente forman este, las citadas NAP y el ADN se organiza. Del mismo modo que las gotas de aceite forman una vinagreta homogénea, las gotículas de proteínas, ADN y polifosfato se acoplan estrechamente en las células bacterianas e impiden así la transcripción de partes del genoma. El proceso no requiere de más proteínas auxiliares y es reversible: basta con que la concentración de polifosfato disminuya. 

Estos estudios suponen un paso importante en la comprensión de la epigenética bacteriana, asegura Remus Dame, bioquímico de la Universidad de Leiden que no ha formado parte de la investigación. «Hay buenas razones para pensar que la estructura general en la que esos genes quedan insertados determina su grado de actividad. Esto es algo realmente novedoso —y muy actual— pues significa que hemos de mirar de modo distinto el sistema de interés.» 

Freddolino explica que cuando sus colegas biotecnológos supieron de los resultados, aprovecharon ese conocimiento para insertar genes modificados en puntos situados a lo largo del genoma bacteriano que optimizan la producción de las proteínas. Desde entonces, afirma, el proceso ha pasado del «crucemos los dedos y veamos si funciona» a una estrategia sólida que funciona casi siempre. 

En el Instituto de Tecnología de Massachusetts, el bioquímico Peter Dedon investiga cómo fabricar nuevos antibióticos aprovechando esos mecanismos. Las investigaciones de su laboratorio (y las de otros) indican que las bacterias activan y desactivan los genes para infectar a los hospedadores y resistir a los antibióticos. Dedon va detrás de una molécula pequeña que interfiera en ese proceso y mantenga inactivos los genes de resistencia a los antibióticos o los mecanismos de infectividad de la bacteria; otra opción sería alterar la capacidad de unión del polifosfato a las NAP. Esto no acabaría en el acto con la bacteria, pero mermaría su capacidad patógena y la haría más vulnerable a los ataques del sistema inmunitario. «Se abre un campo de grandes posibilidades. Hay todo un mundo de dianas para los antibióticos», asegura Dedon. 

La epigenética bacteriana es un terreno muy propicio para el diseño de antibióticos, opina Jakob, porque los mecanismos son comunes en muchas especies de bacterias, pero las proteínas son básicamente distintas a las de las células eucariotas. Esto significa que es posible actuar específicamente contra proteínas bacterianas sin interferir con los procesos epigenéticos del cuerpo, explica: «Es un modo de impedir la enfermedad sin matar nuestras células.»

Carrie Arnold

Referencias: «Distinct heterochromatin-like domains promote transcriptional memory and silence parasitic genetic elements in bacteria»; Haley M. Amemiya et al. en The EMBO Journal, vol. 41, e108708, febrero de 2022. «Polyphosphate drives bacterial heterochromatin formation»; François Beaufay et al. en Science Advances, vol. 7, eabk0233, diciembre de 2021.

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