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22 de Octubre de 2019
GENÉTICA

Una nueva técnica de edición genética mucho más precisa

Al ofrecer un mayor control sobre los cambios en el ADN que el sistema CRISPR-Cas9, permitiría hacer frente a una gran variedad de enfermedades genéticas.

La nueva herramienta de edición genética permite una mayor precisión y control de la edición del ADN, en comparación con el popular sistema CRISPR-Cas9 (imagen). [iStock-Meletios-Verras]

A pesar de que la popular herramienta de edición genética CRISPR-Cas9 permite modificar el genoma con facilidad, sigue siendo un tanto tosca y tiende a cometer errores y efectos no deseados. Ahora, una nueva estrategia ofrece un mayor control sobre la edición del genoma, un avance que podría ser especialmente importante en el desarrollo de terapias génicas.

Con el nuevo método, denominado prime editing (edición mejorada), los investigadores tienen más posibilidades de conseguir los cambios deseados y de evitar una serie de alteraciones que no pueden predecir. La herramienta, descrita en un estudio publicado el 21 de octubre en Nature, también reduce los cambios que se producen fuera de lugar (off-target), que suponen un inconveniente importante en algunas aplicaciones del sistema estándar CRISPR-Cas9. Esto podría hacer que las terapias génicas basadas en la nueva técnica sean más seguras para su aplicación en las personas.

Al parecer, la herramienta podría llevar a cabo una mayor variedad de ediciones, lo que hace pensar que algún día permitiría tratar las numerosas enfermedades genéticas que hasta ahora no se han conseguido abordar con la edición genética clásica. David Liu, biólogo químico del Instituto Broad del MIT y de Harvard en Cambridge, Massachusetts, y autor principal del estudio, estima que permitiría actuar sobre casi el 90 por ciento de las más de 75.000 variantes de ADN asociadas a las enfermedades que se recogen en ClinVar, una base de datos pública desarrollada por los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos.

Según Liu, la especificidad de los cambios que se logra con la nueva estrategia también podría facilitar el desarrollo de modelos de enfermedades en el laboratorio, o el estudio de la función de genes concretos, explica Liu.

«Todavía es pronto, pero los resultados iniciales son extraordinarios», opina Brittany Adamson, que estudia la reparación del ADN y la edición genética en la Universidad de Princeton en Nueva Jersey.

La edición mejorada tal vez no consiga las inserciones o eliminaciones de fragmentos grandes de ADN, como hace CRISPR-Cas9, por lo que es poco probable que sustituya a esta del todo, comenta el biólogo molecular Erik Sontheimer, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts en Worcester. Ello se debe a que el cambio que realiza la nueva técnica está codificado en una hebra de ARN. Cuanto más larga sea esta, más probable es que sea dañada por las enzimas celulares.

«Todavía se necesitarán desarrollar diferentes plataformas de edición genética que se adapten a los distintos tipos de cambios deseados», apunta Sontheimer.

Sin embargo, la nueva técnica parece ser más precisa y versátil que otras estrategias de CRISPR desarrolladas hasta ahora. Estas corresponden a versiones modificadas de CRISPR-Cas9 que permiten intercambiar una letra de ADN por otra, así como herramientas más antiguas, como las nucleasasas de dedos de cinc, que son difíciles de adaptar a cada modificación buscada.

Un mejor control

CRISPR-Cas9 y la edición mejorada funcionan cortando el ADN en un punto específico del genoma. CRISPR-Cas9 corta las dos hebras de la doble hélice del ADN y luego confía en el propio sistema de reparación que tiene la célula para corregir el daño y hacer las modificaciones oportunas. Pero ese sistema de reparación no resulta fiable y puede insertar o eliminar letras de ADN en los puntos de corte. Esto puede llevar a una mezcla incontrolable de modificaciones que varían de una célula a otra.

Además, incluso cuando los investigadores incluyen un modelo que sirve de guía para editar el genoma, en la mayoría de las células el sistema de reparación del ADN tiende a realizar esas pequeñas inserciones o eliminaciones al azar, en lugar de añadir una secuencia específica de ADN. Ello dificulta, y en algunos casos impide, que los investigadores utilicen CRISPR-Cas9 para sobrescribir un fragmento de ADN con una secuencia de su elección.

La nueva técnica evita estos inconvenientes. Aunque utiliza Cas9 para reconocer secuencias específicas del ADN (igual que hace CRISPR-Cas9), en ella la enzima Cas9 está modificada para que corte solo una de las dos hebras de ADN. A continuación, una segunda enzima llamada transcriptasa inversa y guiada por una cadena de ARN, realiza las ediciones en el sitio del corte.

Las enzimas de la edición mejorada no necesitan cortar las dos hebras de ADN para hacer los cambios, lo que permite a los investigadores dejar de depender del sistema celular de reparación del ADN (que no pueden controlar) para realizar las modificaciones que desean. Esto significa que la nueva estrategia podría dar lugar a tratamientos contra enfermedades genéticas causadas por mutaciones que no son fácilmente corregidas con las técnicas actuales de edición genética.

Una herramienta polivalente

Anteriormente, los investigadores, entre ellos Liu, pensaban que tendrían que desarrollar herramientas de edición genética específicas para cada tipo de cambio que quisieran hacer en un genoma: inserciones, eliminaciones o sustituciones de letras de ADN. Y, en el caso de las sustituciones precisas, había pocas opciones para conseguirlo.

Una técnica anterior y equiparable en precisión a la edición mejorada, denominada edición de bases individuales, convierte químicamente una letra de ADN en otra (como una T en una A o una G en una C) sin cortar las dos hebras de ADN. Desarrollada por Liu, la edición de bases podría ser útil para tratar algunas enfermedades genéticas causadas por mutaciones de una sola letra, incluida la forma más común de anemia drepanocítica.

Pero la edición de bases individuales no puede aplicarse en los trastornos genéticos causados por mutaciones de varias letras, como la enfermedad de Tay-Sachs, que suele ser mortal y está causada por la inserción de cuatro letras de ADN en el gen HEXA.

Así que Liu y sus colaboradores se propusieron crear una herramienta más precisa de edición genética que proporcionara a los investigadores la flexibilidad y el control para realizar múltiples tipos de ediciones sin tener que crear sistemas a medida. En 2018, el equipo desarrolló la edición mejorada: una combinación de enzimas, incluida una enzima Cas9 modificada, que podía cambiar letras concretas de ADN, o eliminar o insertar una serie de ellas con un daño mínimo a las hebras de ADN.

«Es extraordinario», comenta Sontheimer. «La variedad de mutaciones que pueden introducirse representa uno de los mayores avances.»

El equipo de Liu y otros necesitan ahora evaluar cuidadosamente la eficacia del sistema en diversas células y organismos. «Este primer estudio es solo el primer paso de una aspiración antigua en las ciencias de la vida, la de realizar cualquier cambio en cualquier posición del ADN de un organismo», apunta Liu.

Heidi Ledford

Artículo traducido y adaptado por Investigación y Ciencia con el permiso de Nature Research Group.

Referencia: «Search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor DNA». Andrew V. Anzalone et al en Nature, publicado en línea el 21 de octubre de 2019. 

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