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1 de Marzo de 2017
Biofísica

Un modelo determinista para frenar el crecimiento tumoral

Los tumores atraen los vasos sanguíneos cercanos para conseguir oxígeno y nutrientes. Un modelo matemático logra describir el proceso y abre nuevas posibilidades para diseñar terapias contra el cáncer.

Camino del tumor: Un nuevo modelo matemático ha conseguido reproducir la manera en que los tumores atraen los vasos sanguíneos cercanos para conseguir oxígeno y nutrientes. Esta simulación numérica muestra la disposición de los vasos (azul) en cierto instante de tiempo; el vaso primario se encuentra en x = 0; el tumor, en x = 2 mm. Las curvas de nivel indican la concentración de factores de crecimiento emitidos por el tumor (amarillo, alta; rojo, baja). Al contrario que otros modelos deterministas previos, el usado por los autores incluye la bifurcación espontánea de capilares y su fusión con otros vasos creados con anterioridad. [Ilustración tomada de: «Soliton driven angiogenesis», Luis L. Bonilla et al. en Scientific Reports, vol. 6, art. 31296, agosto de 2016 [CC-BY-4.0]]

La angiogénesis corresponde al proceso de generación y crecimiento de vasos sanguíneos. Se trata de un mecanismo natural que se activa cuando a las células de algún tejido no les llega oxígeno. En tal caso, las células afectadas segregan factores de crecimiento que, al alcanzar un vaso sanguíneo próximo, provocan que sus paredes se abran y se creen nuevos capilares. Los vasos sanguíneos recién formados avanzan guiados por los factores de crecimiento, lo que permite llevar oxígeno y nutrientes a la región que los emitió. Mediante la angiogénesis se reparan las heridas en los tejidos y se regeneran los órganos. Sin embargo, el mismo proceso puede tener también consecuencias negativas, ya que los tumores cancerosos se sirven de él para atraer capilares, alimentarse y crecer.

En 1971, el oncólogo de Harvard Judah Folkman, premio Príncipe de Asturias en 2004, abrió el campo de investigación en angiogénesis al vincularla al crecimiento tumoral y propugnar terapias basadas en su inhibición o estímulo. La angiogénesis es un fenómeno complejo en el que intervienen escalas muy dispares, desde la celular hasta la del tejido, y entender dicha complejidad constituye un elemento clave en la lucha contra el cáncer. En este sentido, los experimentos de laboratorio acompañados de la modelización biofísica, computacional y matemática revisten enorme importancia.

En un trabajo reciente hemos conseguido describir matemáticamente la manera en que avanzan los vasos sanguíneos durante la angiogénesis. Nuestros resultados, publicados en la revista Scientific Reports, muestran que las células activas en las puntas de los capilares presentan el comportamiento de un solitón: una «onda solitaria» similar a la que generan los tsunamis. Estas ondas son bien conocidas por físicos y matemáticos desde hace décadas. Su aparición durante la angiogénesis sugiere la posibilidad de diseñar nuevos métodos de control para frenar o retrasar el crecimiento de los vasos y contribuir así al tratamiento de la enfermedad.

 

Modelos estocásticos y deterministas

En la angiogénesis, las células que se encuentran en la punta de un capilar gozan de gran movilidad y no proliferan. El resto sí se reproducen: siguen a las primeras y, de esta manera, van construyendo el nuevo vaso sanguíneo.

A la hora de modelizar el proceso, las puntas de los vasos se tratan como partículas en movimiento cuya trayectoria determina la forma del nuevo capilar. La tendencia del vaso a dirigirse hacia el tumor, donde hay mayor concentración de factores de crecimiento, se trata como una fuerza. Los factores de crecimiento se difunden por el tejido y los capilares los consumen conforme avanzan hacia el tumor. Otros mecanismos que influyen en los vasos sanguíneos se pueden incluir como nuevas fuerzas de distinto tipo (aleatorias, dependientes del tejido exterior a los vasos, etcétera).

Hay dos peculiaridades más de la dinámica que deben incluirse en estos modelos. Por razones todavía poco claras, las puntas se bifurcan ocasionalmente y se crean más puntas móviles, una nueva por cada bifurcación. Además, cuando una punta activa se encuentra con un vaso sanguíneo creado con anterioridad, se funde con él. Este proceso, conocido como anastomosis, favorece la circulación sanguínea por los capilares. Tras la anastomosis, la punta se desactiva.

La bifurcación de vasos se considera que ocurre de manera aleatoria, con una probabilidad dada por lo que observamos en los experimentos. Por su parte, la anastomosis aparece como una consecuencia de la dinámica de los capilares. Esta modelización en términos de partículas sujetas a fuerzas aleatorias, bifurcaciones y anastomosis se denomina «descripción estocástica» de la angiogénesis. Los primeros modelos estocásticos datan de los años noventa; fueron resueltos numéricamente y sus resultados se validaron con los de los experimentos. Sin embargo, aunque dichos modelos revelaron varios aspectos importantes del proceso, no se prestaban a analizar la matemática subyacente.

Una excepción la hallamos en los trabajos de Vincenzo Capasso y sus colaboradores de la Universidad de Milán. En 2009 y durante los años posteriores, estos investigadores intentaron hallar una descripción determinista para la densidad de puntas activas; sin embargo, no lo consiguieron, debido a la dificultad que suponía incorporar la anastomosis en dichos modelos.

El problema físico pionero en el que se descubrieron dos descripciones equivalentes, una estocástica y otra determinista, fue el movimiento browniano, la agitación de las partículas de polen suspendidas en agua observada en 1827 por el botánico inglés Robert Brown. En la descripción estocástica, propuesta por Paul Langevin en 1906, las partículas efectúan movimientos erráticos debido a fuerzas aleatorias causadas por las colisiones de las moléculas de agua. En la determinista, formulada por Einstein en 1905, la evolución en la densidad de partículas brownianas viene dada por una ecuación de difusión.

 Solitones: El nuevo modelo ha permitido demostrar que las puntas de los capilares forman un solitón, una estructura matemática bien conocida, similar en este caso a algunas ondas que se propagan por el agua. Estas imágenes muestran la evolución en la densidad de puntas activas en distintos instantes de tiempo (arriba) y el perfil de la densidad en y = 0 en cada momento (abajo). Dicho perfil resulta ser similar al solitón de Korteweg-de Vries, un tipo de onda estable estudiada en los años sesenta del siglo pasado.

 

Ondas solitarias

Nuestras investigaciones sobre la angiogénesis comenzaron en 2013, durante una estancia de Capasso en la Universidad Carlos III de Madrid. En colaboración con él, encontramos, por primera vez en este campo, una descripción determinista para la densidad de puntas activas. Como aspecto clave, aquel modelo incorporaba la anastomosis y podía recuperarse promediando la descripción estocástica. En él puede verse que la densidad de puntas activas progresa formando una sola onda que, con pequeños cambios de forma y velocidad, avanza hacia el tumor.

La ventaja de una descripción determinista es que permite ir más lejos en el análisis de los fenómenos. En el trabajo publicado en Scientific Reports, efectuado junto con Bjorn Birnir, de la Universidad de California en Santa Bárbara, hemos encontrado una solución similar al solitón de Korteweg-de Vries, un tipo de onda que se propaga por el agua. Su estudio matemático se remonta al trabajo que en 1967 llevaron a cabo los investigadores de la Universidad de Princeton Clifford Gardner, John Greene, Martin Kruskal y Robert Miura, y, en 1968, Peter Lax, de la Universidad de Nueva York, y puede considerarse uno de los mayores logros de la matemática del siglo XX.

Un experimento sencillo que permite visualizar estas ondas consiste en parar de repente la corriente de agua que fluye por una acequia pequeña y poco profunda dejando caer en ella un ladrillo. En tal caso, veremos que aparece una elevación que se propaga y que mantiene su forma inalterada durante un tiempo y una distancia considerables. Estas ondas estables revisten interesantes propiedades matemáticas: las ondas altas avanzan a mayor velocidad que las bajas, y, cuando una onda alta alcanza a otra de menor tamaño, al cabo de un tiempo la sobrepasa y ambas recuperan su forma y velocidades previas.

Tales propiedades aún están pendientes de estudio en nuestro «solitón angiogénico». No obstante, lo que sí hemos encontrado es que sus coordenadas colectivas (aquellas que dan cuenta de su velocidad y forma) quedan descritas por una serie de ecuaciones diferenciales cuya solución permite reconstruir el solitón y, por ende, nos da una idea de la red de vasos sanguíneos que se va formando detrás. Las ecuaciones diferenciales de las coordenadas colectivas contienen la información esencial sobre las fuerzas que actúan sobre las puntas activas de los vasos, su multiplicación y anastomosis, y resultan mucho más sencillas de analizar que las descripciones completas del proceso, sean estocásticas o deterministas. Sabemos que nuestro solitón describe el proceso real de angiogénesis porque deriva de modelos anteriores validados por los experimentos. Dichos modelos, sin embargo, no permitían estudiar las propiedades matemáticas subyacentes. Ahora, gracias a este hallazgo podremos entender mucho mejor los resultados de las simulaciones numéricas.

Identificar un solitón como el motor de la angiogénesis sugiere la posibilidad de controlar este complejo proceso a través del análisis de sus coordenadas colectivas. Así pues, nuestro resultado constituye un primer paso para, a partir de modelos teóricos, entender y controlar la angiogénesis inducida por tumores. Por ejemplo, permitiría estudiar el efecto de los fármacos antiangiogénicos y analizar su eficacia a partir de su influencia en las coordenadas colectivas del solitón. En este sentido, creemos que el estudio de la angiogénesis a partir de la evolución del solitón cuenta con el potencial de ejercer un gran impacto en las aplicaciones médicas actuales y futuras.

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