Enfermedades neurológicas

Una nueva visión del alzhéimer

La búsqueda de tratamientos contra las enfermedades neurodegenerativas se enfoca ahora en las células de la microglía, que desempeñan funciones inmunitarias en el cerebro.

RUAIDA MANNAA

En síntesis

Las décadas de fracasos en la búsqueda de tratamientos contra el alzhéimer que tengan como diana las proteínas tau o amiloide han impulsado la investigación en otros campos de la enfermedad.

Los últimos descubrimientos en torno a la microglía cerebral abren nuevas posibilidades de tratamiento. Varias ya se hallan en fase de desarrollo o de ensayo clínico con pacientes.

Una de las nuevas dianas terapéuticas es la proteína TREM2, que juega un papel clave en la activación de la microglía cuando las neuronas empiezan a morir y surgen los primeros síntomas.

En 1907 el psiquiatra alemán Alois Alzheimer publicó el caso clínico de una enfermedad insólita que afectaba a la corteza cerebral. Una interna de 51 años de un hospital psiquiátrico de Fráncfort del Meno mostraba los síntomas que tan bien conocen los millones de familias afectadas por la hoy llamada enfermedad de Alzheimer: pérdida de memoria, confusión y desorientación.

A su muerte, Alzheimer examinó el cerebro y realizó algunas observaciones fundamentales. En primer lugar, el órgano era más pequeño que la media, atrófico, con la esperable merma de neuronas. Por otro lado, mostraba ovillos de fibras de cierta proteína en el interior de las neuronas y depósitos de otra proteína fuera de ellas. En los cien años siguientes estas dos proteínas patológicas, llamadas tau y amiloide, acapararon el interés de los investigadores sobre las causas de la enfermedad.

Pero Alzheimer consignó en la autopsia otro hallazgo más, a menudo olvidado. Observó al microscopio unas alteraciones evidentes en la conformación estructural de ciertas células no neuronales: la glía, que supone cerca de la mitad de las células cerebrales.

Estudiada solo por unos pocos tras el descubrimiento de Alzheimer, la glía atrae ahora todas las miradas. Una de sus estirpes, la microglía, es el principal tipo de célula inmunitaria del cerebro e influiría en la progresión de la enfermedad de diversas formas, tanto en las etapas iniciales como posteriores. También llamadas microgliocitos, estas células podrían explicar asimismo la compleja relación entre el amiloide y la tau, las proteínas anómalas responsables de la degeneración neuronal y la pérdida de memoria.

En la última década se han descubierto nuevos factores de riesgo moleculares que implican a estas células inmunitarias cerebrales en la enfermedad de Alzheimer. Gracias a los potentes métodos de secuenciación genética, comenzamos a entender la microglía y el papel del sistema inmunitario y sus procesos inflamatorios en el alzhéimer.

Aunque hemos aprendido mucho sobre la bioquímica de las proteínas tau y amiloide, así como sobre algunos de los factores genéticos y del modo de vida que influyen en el riesgo de padecer alzhéimer, prácticamente no existen tratamientos que detengan o retrasen su progresión. El pasado 7 de junio, la Agencia Federal de Fármacos y Alimentos de Estados Unidos aprobó un nuevo medicamento, el aducanumab, que elimina el amiloide del cerebro. Pero no está claro en qué medida restituye las habilidades cognitivas de los enfermos. Se precisan, pues, más tratamientos. Los recientes descubrimientos sobre la microglía han planteado nuevas posibilidades terapéuticas, varias de las cuales se encuentran ya en fase de desarrollo e incluso de ensayo clínico con pacientes.

Placas, ovillos y genes

El alzhéimer es la principal causa de demencia en el mundo y las alteraciones que provoca se acumulan y convergen a lo largo de décadas. Dos son los rasgos moleculares distintivos que lo caracterizan. El primero son las placas compuestas por la variante b del amiloide, un péptido, o proteína pequeña, que se concentra en los espacios entre las células.

El segundo signo consiste en formas «retorcidas» de la proteína tau plegadas de forma anómala, a las que se unen numerosos grupos fosfato en un proceso conocido como hiperfosforilación. Este aumento de la fosforilación se acompaña de mayor agregación y toxicidad de la proteína, que forma aglomerados enmarañados en los cuerpos de las neuronas, los ovillos neurofibrilares. También aparece junto a las placas de amiloide, en los axones dilatados y dañados (el axón es la prolongación alargada que arranca del cuerpo neuronal); en este caso se trata de la tau de la placa neurítica.

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