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1 de Noviembre de 2018
Genética

Reparación de los músculos debilitados

La edición de genes caninos logra corregir un tipo frecuente de distrofia muscular.

La técnica de edición genética CRISPR se ha empleado para tratar perros que sufrían distrofia muscular de Duchenne. La estrategia podría aplicarse algún día a las personas afectadas por esta grave enfermedad. [MAGONE, GETTY IMAGES]

La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad degenerativa funesta. De incidencia mayoritariamente masculina, constituye la miodistrofia más frecuente, pues afecta a uno de cada 3500 niños. El deterioro de la musculatura aparece desde los primeros años de vida y, para cuando se alcanza la adolescencia, el afectado suele quedar postrado en silla de ruedas y acaba muriendo prematuramente por una insuficiencia cardíaca o respiratoria. No tiene cura, pero una reparación genética ensayada en perros podría brindar nuevas esperanzas.

El trastorno tiene su origen en mutaciones que impiden que las células musculares (miocitos) produzcan suficiente distrofina, una proteína que ayuda a los músculos a absorber las tensiones y los protege contra el deterioro que conlleva el tiempo. En un estudio novedoso se ha logrado aumentar las concentraciones de dicha proteína en la musculatura de cuatro perros aquejados de Duchenne mediante la técnica de edición genética denominada CRISPR-Cas9. El avance podría acelerar los ensayos clínicos para un tratamiento similar destinado a los seres humanos.

El equipo de investigación, coordinado por el Centro Médico del Suroeste de la Universidad de Texas, trabajó con perros jóvenes de la raza beagle criados para que sufrieran Duchenne. Sus miocitos se editaron para eliminar un obstáculo clave para la producción de la proteína, un corto segmento problemático de la secuencia de ADN presente tanto en el perro como en el hombre afectados por el mal. En un par de meses los canes sintetizaron más distrofina; su concentración en el músculo estriado alcanzó hasta el 90 por ciento del valor normal, según el tipo de músculo y la dosis administrada. (Algunos perros produjeron una cantidad sustancialmente menor.) Los valores en el músculo cardíaco, un objetivo crítico del tratamiento, remontaron hasta el 92 por ciento de lo normal. Los artífices, que publicaron sus hallazgos el pasado agosto en Science, aseguran no haber detectado ningún cambio indeseado en otras regiones del genoma —una preocupación habitual en la técnica de edición génica— ni indicios de que su aplicación resultara perjudicial para los animales.

Para hacer llegar la enzima a los músculos caninos, el autor Eric Olson, biólogo molecular en la Universidad de Texas del Suroeste, y sus colaboradores modificaron virus para que actuaran como vehículos, extrayendo parte de su propio ADN para dar cabida a la maquinaria de edición genética. A una parte de los virus se les incorporó la enzima Cas9, que actúa como una tijera molecular; con ella se cortó la secuencia de ADN que entorpece la producción de distrofina en los miocitos. A otra parte se les añadió una molécula guía para indicar a la Cas9 dónde cortar.

Antes, el equipo de Olson había demostrado que CRISPR podía servir para tratar la distrofia de Duchenne en roedores y en células humanas en el laboratorio. El nuevo trabajo supone el primer éxito en un mamífero grande. En este estudio, se centraron únicamente en cuantificar la restitución de los niveles de proteína, no en si la intervención había propiciado cambios a mejor en el comportamiento o en la vida cotidiana de los perros.

Se ignora cuánto tiempo podría funcionar la inyección con la maquinaria de edición CRISPR en los enfermos de Duchenne. Olson y su equipo esperan que sea lo bastante duradera, pero necesitan más resultados para tener una idea más clara. Si los pacientes precisaran la administración reiterada, tal vez no se podría usar el mismo virus, advierte Elizabeth McNally, genetista, cardióloga y directora del Centro de Medicina Genética de la Universidad del Noroeste. «El cuerpo puede generar anticuerpos neutralizantes, por lo que hay multitud de preguntas sobre el vector vírico», explica ­McNally, que no ha participado en el estudio pero es miembro del comité científico que asesora a la empresa fundada por Olson con la intención de comercializar la técnica contra la distrofia de Duchenne.

El único tratamiento aprobado hasta hoy en Estados Unidos contra la enfermedad, un fármaco inyectable fabricado por Sarepta Therapeutics que requiere administración continua, aumenta los niveles de distrofina menos de un 1 por ciento. Este, que aún no ha mostrado beneficio clínico, difiere del de Olson en que actúa sobre el ARN (la molécula a la que se transcribe el ADN), pero deja intacta la secuencia anómala de ADN.

Amy Wagers, investigadora de la enfermedad y profesora de biología de células madre y medicina regenerativa de la Universidad Harvard, ajena al desarrollo de ambas terapias, afirma que sería posible aplicar los dos enfoques al mismo tiempo para potenciar la distrofina. «Creo que es realmente interesante ver cómo este nuevo trabajo en ratones se traslada a un modelo con animales grandes». Pero los autores subrayan que se trata de un estudio preliminar, hecho con un pequeño número de animales y con un seguimiento corto en el tiempo».

Tanto la técnica aprobada de Sarepta como la experimental de Olson van dirigidas a una parte del colectivo de afectados por la distrofia de Duchenne: los portadores de una mutación concreta del gen de la distrofina, que solo constituyen el 13 por ciento del total, menos de mil personas en EE.UU. «Ahora tenemos que emprender los estudios de seguridad y eficacia a largo plazo en perros, por lo que pasarán unos años antes de que podamos iniciar los ensayos en personas, si todo sigue el curso previsto», concluye Olson.

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