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THE PKU PARADOX. A SHORT HISTORY OF A GENETIC DISEASE
Por Diane B. Paul y Jeffrey P. Brosco. Johns Hopkins University Press, Baltimore, 2013.

La enfermedad es un aspecto fundamental de la condición humana, desde siempre. El análisis de los huesos, la paleopatología, nos revela que los procesos morbosos son mucho más antiguos que los testimonios escritos sobre los mismos. En el hombre, la enfermedad ha constituido de forma persistente una entidad social y lingüística, así como un fenómeno cultural y biológico. En el período hipocrático, hace más de dos mil años, los médicos dependían de las palabras del paciente, sin más ayuda que su propia observación del mismo, su ojo clínico, para diagnosticar una fiebre o un ataque cardíaco. Los útiles teóricos eran la filosofía de los cuatro elementos y la teoría humoral. Pero la fiebre, lo sabemos ahora, no es una enfermedad, como se la consideró a lo largo de milenios, sino un síntoma, la respuesta del cuerpo a una circunstancia desencadenante. La teoría de los humores, como la física aristotélica, hace siglos que quedó desautorizada.

La investigación clínica emprendida por patólogos, químicos y bacteriólogos en el siglo XIX ayudó a crear el concepto de enfermedad como entidad específica fundada en un mecanismo. Durante su vida activa profesional, muchos médicos no se encontrarán nunca con la fenilcetonuria, o FCU neonatal. Pero en todas las facultades de medicina se enseñan sus notas distintivas, sintomatología, prevención y terapia. Desde los años sesenta resulta obligado, en numerosos países, el rastreo de la presencia, en el recién nacido, de este trastorno genético que causa un grave deterioro mental si no se detecta a tiempo y se remedia con una dieta estricta y difícil. Los programas emprendidos para detectar la FCU y abordar un tratamiento precoz merecen el reconocimiento de la sociedad. Quienes defienden la investigación básica en genética esgrimen el innegable éxito cosechado.

La fenilcetonuria es una enfermedad rara que afecta a uno de cada quince mil individuos. Si se detecta en el período perinatal y se le administra al recién nacido una dieta baja en fenilalanina, un aminoácido esencial de las proteínas de la alimentación, se evita el profundo deterioro mental que acarrea. Para ello se requiere que el niño portador de FCU, enteramente normal en todo lo demás, sea identificado como tal en las primeras semanas de vida. Como resultado de una mutación heredada de ambos progenitores, las personas con FCU presentan escasa o nula actividad de una enzima hepática, la fenilalanina hidroxilasa (PAH), que cataliza la conversión de fenilalanina en tirosina. Cuando se bloquea la vía metabólica normal, la fenilalanina y su metabolismo se acumulan en la sangre y en otros tejidos y deterioran el desarrollo normal del cerebro del recién nacido. El daño acontece tras el nacimiento, puesto que en el seno materno el feto se halla protegido por el metabolismo de la progenitora, que aclara el exceso de fenilalanina.

Que una intervención del entorno pueda alterar drásticamente el curso de un trastorno genético lo convirtió en un ejemplo atractivo para los críticos del determinismo genético y para los entusiastas de los tests genéticos; aquellos la utilizaban en las controversias sobre genética del cociente intelectual y sobre sociobiología; estos encontraban respaldo ético en su programa de legitimación de las pruebas genéticas.

Los síntomas característicos de la presencia de FCU son: deterioro cognitivo, convulsiones, microcefalia, erupción cutánea, andar desgarbado, hiperactividad, conducta imprevisible y un fuerte olor a moho en la orina. Al interrumpirse también la síntesis de melanina en la FCU, el paciente presenta ojos azules, pelo rubio y piel clara. Tales manifestaciones se deben a un fallo del cuerpo en el procesamiento de la fenilalanina. Los humanos no producen fenilalanina endógenamente, sino que deben obtenerla de la dieta. Parte se destina a la síntesis de nuevas proteínas y otras funciones. El resto se convierte en otro aminoácido, tirosina.

Aunque la FCU suele describirse como un simple trastorno mendeliano, la verdad es que no hay nada sencillo en todo lo que rodea a esa condición, ni siquiera la genética. Se han identificado más de quinientas mutaciones en el locus del gen PAH. Tal heterogenicidad genética va asociada con una notable heterogenicidad clínica. La mayoría de las personas diagnosticadas con FCU son heterocigotos compuestos; es decir, han heredado de sus progenitores dos mutaciones diferentes en el gen de la PAH. Ello significa que la FCU puede ser leve, moderada o severa, con distintas implicaciones para el tratamiento.

Para científicos y clínicos de comienzos del siglo XX la fenilcetonuria era un rompecabezas que vinculaba bioquímica y síntomas. Para los niños afectados y sus familias, la patología implicaba vivir con un deterioro intelectual. Los pacientes dependían de los suyos y del entorno social para sobrevivir. En los años veinte, comenzó a tomar cuerpo la consciencia, en el seno de la comunidad, de las necesidades de las personas con deterioro cognitivo. Se comprobó así que con una mejor escolarización los niños podían mejorar su cociente intelectual. Pero ya en los años treinta fracasaron varios experimentos que trataban, mediante manipulación de la dieta, a niños con fenilcetonuria. La estrategia de excluir de la dieta alimentos proteicos desembocaron en malnutrición y la opción alternativa de crear alimentos sintéticos con aminoácidos puros resultaba prohibitivamente cara. En los Estados Unidos, George Jervis y Richard Block propusieron eliminar el exceso de fenilalanina de las proteínas naturales a través de un filtrado de carbón vegetal, pero pronto se desechó.

En 1934 Ivar Absjoern Foelling, médico noruego, informó de la relación entre ácido fenilpirúvico en la orina y deterioro mental. Estructuralmente, la fenilalanina y el ácido fenilpirúvico son muy similares (divergen solo en la sustitución de un grupo amino por un átomo de oxígeno); los dos compuestos se encuentran íntima y metabólicamente emparentados. Foelling supuso que el ácido se producía cuando se bloqueaba el metabolismo normal de la fenilalanina, resultando en la degradación del proceso metabólico en una vía anormal. A esa condición la llamó imbecillitas phenylpyruvica, porque cursaba con un grave daño cerebral; posteriormente se la denominó «enfermedad de Foelling», en su honor. No había por entonces forma satisfactoria de medir la fenilalanina en la sangre o en la orina. Inventó con sus colegas un ensayo para verificar que los individuos afectados presentaran unos niveles desmesurados de fenilalanina, un test de diagnóstico apoyado en el cloruro férrico. El descubrimiento de Foelling no llamó la atención, hasta que Lionel Penrose se ocupó de la fenilcetonuria.

Se debe a Lionel Penrose y Juda Hirsch Quastel su nombre vigente: fenilcetonuria (o FCU). Se trataba de una enfermedad recesiva autosómica rara, muy llamativa en su manifestación clínica, que, andando el tiempo, adquirió una gran resonancia pública al instaurar los tests neonatales rutinarios. Buena parte de la investigación inicial en la bioquímica y genética de la FCU se desarrolló en Inglaterra. De hecho, los primeros programas de pruebas generalizadas sobre FCU se realizaron en el Reino Unido. A finales de los cuarenta, Penrose parecía haber perdido toda esperanza en una terapia nutricional para la FCU. Esa reticencia se quebró en 1951 con las investigaciones de Louis Wolf y David Vulliamy, que abogaban explícitamente a favor de la tesis de que la fenilalanina, o uno de sus metabolitos, circulante a altas concentraciones en sangre deprimía la actividad mental; por tanto, la reducción de esos niveles de fenilalanina podría restablecer la función cerebral normal. Propusieron que los niveles de fenilalanina en sangre podrían reducirse o por incremento de fenilalanina o por restricción de su ingesta en la infancia hasta un mínimo.

Por aquel entonces la búsqueda de mecanismos subyacentes a las enfermedades había ido desplazándose hacia el dominio celular, cromosómico e incluso molecular, al ir estrechándose los lazos entre enfoques bioquímicos y cuadros clínicos. La anemia falciforme, por ejemplo, se consideró arquetipo de enfermedad molecular por Linus Pauling y sus colaboradores en 1949; más tarde se la asoció a determinada mutación de interés evolutivo. En esa época de innovación radical de la biomedicina, la fenilcetonuria pasó a ocupar el puesto de relieve que le confirieron los análisis y tests pediátricos, demandados estos por una sociedad cada vez más consciente de su importancia. En los años cincuenta, se desarrolló un tratamiento para la fenilcetonuria con lo que quedaba claro que, a través de una intervención médica, podían evitarse el deterioro mental y otros efectos de una condición hereditaria. Se aportaron pruebas experimentales de mejora de algunos aspectos de la enfermedad, sobre todo si se empezaba el tratamiento antes de que apareciesen los síntomas. Los ensayos convergieron en el desarrollo del test de orina. La prueba de la orina para descubrir la presencia de FCU comenzó en varios países (entre ellos Estados Unidos, Reino Unido y España) en ese decenio de los cincuenta. Todos los investigadores que se ocuparon del tratamiento dietético de la FCU advirtieron que resultaba decisivo intervenir en la dieta en un momento precoz, antes de que la degradación neuronal se hiciera patente.

Pero el salto hacia delante en las pruebas y análisis se produjo en los años sesenta con el desarrollo de un test sanguíneo más fiable y económico que podía administrarse a los pocos días del nacimiento, antes de producirse el daño cerebral. Los padres de los niños con retraso mental empezaron a demandar la práctica de exámenes y análisis generalizados en neonatos. Un decenio después, ese control de la presencia de FCU en el recién nacido (el newborn screening, o NBS) se había convertido en proceso rutinario en muchos países. Lo mismo que con la viruela, fiebres tifoideas y pelagra, el control de la FCU implicaba la creación de un nuevo método para domeñar una enfermedad temida.

La prueba del cloruro férrico en orina la remplazó en 1962 el microbiólogo Robert Guthrie con el desarrollo de un ensayo de inhibición bacteriana (BIA). En sus trabajos de oncología, Guthrie empleaba un ensayo de inhibición bacteriana para discriminar antimetabolitos en sangre. (Los antimetabolitos son moléculas que inhiben un proceso metabólico normal; puesto que pueden detener la división celular, se emplean comúnmente en quimioterapia oncológica.) En lo que aquí importa utilizaba un conocido antagonista de la fenilalanina, la beta-2-tienilalanina, que se agregaba a una placa de agar junto con esporas de Bacillus subtilis. Las bacterias sintetizan su propia fenilalanina, pero el inhibidor de beta-2-tienilalanina bloquea una etapa metabólica crucial en este proceso y la bacteria no puede reproducirse. Cuando se coloca sobre el medio un disco de papel de filtro, impregnado con suero sanguíneo procedente de un individuo afectado, la fenilalanina, que se halla a una concentración elevada en el suero, se difunde sobre el medio y queda a disposición de las bacterias, que, abastecidas, crean una zona de crecimiento bacteriano en torno al disco. Pero el examen acontecía cuando los niños ya habían sufrido deterioro. Una ligera modificación permitió trabajar con sangre entera y simplificar el proceso para generalizarlo.

La invención de Guthrie de un bioensayo para la FCU eficaz fue saludado por la comunidad científica como un logro extraordinario. Se le consideró uno de los hitos principales de la medicina reciente, no menor que el desciframiento del código genético. El ensayo servía para prevenir el deterioro mental, que podía así domeñarse y se convertía en modelo para otras patologías congénitas del metabolismo asociadas con retraso mental. En los años noventa y primer decenio del siglo XXI, la FCU sirvió de ejemplo paradigmático para la identificación de decenas de enfermedades. En un artículo aparecido en Nature en 2012 se aseguraba incluso que el tratamiento de recién nacidos con FCU y otros trastornos metabólicos e inmunitarios resultaba a veces tan sencillo como un cambio en la dieta. Pero el problema es que no hay nada sencillo en seguir una dieta FCU.

En el medio siglo transcurrido desde el advenimiento de los primeros programas de análisis generalizado de la fenilcetonuria, se han producido cambios fundamentales en el contexto de los debates sobre los análisis perinatales. Particular resonancia tuvo la investigación genética de Savio Woo y sus colaboradores. En 1983 hicieron público que habían aislado y clonado el gen de la hidroxilasa fenilalanina humana (PAH). Se creyó que de esa investigación se pasaría a la sustitución de una terapia dietética de la FCU a una terapia por manipulación génica. Pero, una vez más, las esperanzas en terapia génica terminaron por disiparse. Lo mismo ha ocurrido con otros intentos más recientes, como la administración suplementaria de sapropterina, conocida con el nombre comercial de Kuvan, un cofactor enzimático para la hidroxilasa de fenilalanina.

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