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Una visión más nítida de los secretos celulares

Un nuevo enfoque metodológico basado en la superposición de múltiples capas de información arroja nueva luz sobre la identidad y la función celular. Denominado «secuenciación multimodal de células individuales», fue declarado método del año 2019.

INVESTIGACIÓN Y CIENCIA

En síntesis

Un nuevo enfoque metodológico, la secuenciación multimodal de células individuales, está revolucionando la biología celular.

Se basa en la superposición de varias capas de información «ómica» (genoma, metiloma, transcriptoma, proteoma, etcétera) correspondientes a células individuales.

Esta suma de capas permite ver la interacción entre los distintos elementos y sistemas que participan en la regulación genética.

Pese a que plantea importantes retos experimentales y computacionales, ya se está aplicando al estudio del desarrollo embrionario y a otros campos de gran relevancia, como el cáncer.

Durante decenios, los científicos que intentaban desentrañar las complejidades del mundo celular han basado su trabajo en generalizaciones y promedios de conjuntos. Pero poco a poco se ha hecho evidente una realidad bien distinta: cada célula es única. Cada célula tiene su propia vida interior, rica y compleja. De poco sirve estudiar un tejido globalmente, por ejemplo. Necesitamos saber qué ocurre en cada rincón, en cada una de su células. En consecuencia, durante los últimos años, numerosos investigadores han recurrido a métodos que permiten obtener información de las células individuales.

Pero no se han detenido aquí. Han visto que estas capas de información biológica (el genoma, el transcriptoma, el proteoma y el epigenoma) representan a diferentes personajes de una historia más amplia, que interactúan y se influyen mutuamente de manera que no se puede discriminar a ningún elemento por sí solo. Es decir, que lo interesante y realmente revelador es la suma de estas capas de información. La conciencia de esta interconectividad ha impulsado una notable innovación en el desarrollo de lo que se ha denominado «secuenciación multimodal de células individuales», que combina, en una sola célula, la medición del genoma, el transcriptoma, el epigenoma, el proteoma, etcétera. Esta nueva estrategia permite, por ejemplo, revelar cómo las variaciones en el ADN o en el patrón de metilación afectan a la expresión de los genes, o asociar la transcripción de los genes con la producción de diversas proteínas.

La combinación de técnicas «ómicas unicelulares» entraña, pues, un gran potencial. Sin embargo, no es nada trivial. Requiere un cuidadoso refinamiento experimental y sofisticadas herramientas computacionales, muchas de las cuales se encuentran todavía en las primeras etapas de desarrollo. Con todo, este enfoque múltiple encierra la promesa de lograr una comprensión sin precedentes de la forma en que los ecosistemas interiores de las células configuran su función biológica y su interacción en la salud y en la enfermedad. Es por ello por lo que fue declarado método del año 2019 por la revista Nature Methods.

En este artículo esbozaremos cuál ha sido el desarrollo y la evolución de la secuenciación multimodal de células individuales, así como sus principales retos y potencialidades. Dado que esta novedosa estrategia no corresponde a un solo método, sino que engloba técnicas tan numerosas que sería imposible explicarlas todas en tan pocas páginas, nos centraremos en las que se aplican al estudio de la epigenética.

Antedecentes: La secuenciación de células individuales

Todas las células de nuestro cuerpo contienen el mismo ADN. Sin embargo, no todas realizan las mismas funciones. Bien al contrario: mientras unas bombean sangre, otras transmiten señales nerviosas y otras nos defienden de los virus, por poner algunos ejemplos. Ello se debe a que cada tipo de célula expresa un conjunto distinto de genes, que activan procesos celulares muy diferentes. Así, un mismo genoma puede generar una gran diversidad de programas de expresión genética. Este proceso está regulado por el epigenoma: el conjunto de sistemas de regulación capaces de cambiar la expresión de los genes de una célula sin modificar su genoma. Corresponden a estos sistemas de regulación los grupos de metilación (metiloma), las modificaciones químicas de las histonas (las proteínas que se asocian al ADN para empaquetarlo en la célula) y la configuración tridimensional del genoma.

Como mamíferos, todas nuestras células provienen de una primera célula, el zigoto. Tras nueve días de divisiones celulares, este genera entre 200 y 300 células que empiezan a diferenciarse entre ellas para crear los órganos que formarán el feto. Esta diferenciación celular embrionaria está coordinada por el epigenoma y constituye posiblemente uno de los procesos más importantes para la biología y la biomedicina. Sin embargo, conocemos muy poco sobre él. Ello se debe a que, hasta hace escaso tiempo, los métodos para la secuenciación del genoma (ADN), el transcriptoma (conjunto de moléculas de ARN transcritas a partir del ADN) o el epigenoma requerían muestras compuestas de millones de células. En cambio, un embrión contiene solo unos pocos centenares.

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