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Nuevos fármacos contra las enfermedades minoritarias

Descartados desde hace tiempo, los oligonucleótidos antisentido comienzan a dar frutos espectaculares en trastornos neurológicos.

Emma se columpia cerca de casa. Gracias al éxito de los ensayos clínicos del nusinersen en los que participó con otros niños, hoy en día lo toman más de 8400 pacientes con AME en todo el mundo. Este gran avance ha impulsado el campo del tratamiento con los oligonucleótidos antisentido, que parece particularmente eficaz contra los trastornos neurológicos de origen genético. [ETHAN HILL]

En síntesis

Los oligonucleótidos antisentido son cadenas cortas de ADN o ARN que han sido concebidas para unirse a determinados fragmentos de ARN y reparar así la síntesis de proteínas defectuosas que dan lugar a enfermedades.

Tras décadas de trabajo, estas moléculas sintéticas han acabado por mostrar todo su potencial.

Resultan particularmente eficaces contra trastornos neurológicos minoritarios de origen genético, entre ellos la atrofia muscular espinal o la esclerosis lateral amiotrófica.

Como tantos otros bebés a su edad, cuando Emma Larson cumplió un año no caminaba ni se mantenía de pie. Gateaba sin parar y le encantaba el saltador que le habían instalado en su casa de Long Island, Nueva York. Pero a los 13 meses, las piernas dejaron de responderle. Su madre, Dianne, lo recuerda como si fuera hoy. Emma dejó de saltar y las piernas se le doblaban cuando se incorporaba. El cambio fue sutil, pero los vídeos domésticos grabados meses antes hacían patente la diferencia: ahora gateaba menos distancia y mantenía la cabeza erguida con dificultad.

Después de incontables pruebas, en julio de 2014 supieron que padecía atrofia muscular espinal (AME), una grave enfermedad neurodegenerativa que afecta sobre todo a los niños e impide caminar, hablar y, en el peor de los casos, respirar. Las neuronas motoras del cuerpo mueren progresivamente por la escasez de una proteína: la SMN o proteína de supervivencia de las motoneuronas. «Te sumes en la más negra de las oscuridades», relata Dianne. El padre, Matt, añade: «Estábamos dispuestos a hacer lo indecible para combatir esta enfermedad atroz».

No lejos del hogar de los Larson, en el laboratorio de Cold Spring Harbor, el bioquímico y genético molecular Adrian Krainer andaba enfrascado en la misma lucha. Llevaba investigando los fundamentos genéticos de la AME desde el año 2000 y sabía que el problema reside en la ausencia o la mutación de un gen esencial: el SMN1. También sabía que contamos con un análogo inactivo de este, el gen SMN2, que tal vez sería reactivable. Allá por 2004, unió sus fuerzas a las de Frank Bennett, de Ionis Pharmaceuticals, en busca de un fármaco que modificase el SMN2, de modo que la síntesis de la proteína SMN se reanudara con normalidad y frenase la progresión de la AME. Con ese objetivo en mente, fijaron su atención en los llamados oligonucleótidos antisentido (OAS).

Concebidos hace más de 40 años como cadenas cortas de ADN o ARN químicamente modificado (oligo en griego significa «poco», y los nucleótidos son las unidades estructurales que forman el ADN y el ARN), los OAS se diseñaron para adosarse a las hebras de ARN sintetizadas por el gen defectuoso y alterar su expresión. Esto es, se fijan a un tramo del ARN al cual reconocen específicamente, de modo que en unos casos facilitan la producción de la proteína funcional y en otros anulan la de la proteína anómala, causas últimas de ciertos trastornos. Hacía décadas que se intentaba demostrar que esa era una estrategia válida para obtener un fármaco preventivo o terapéutico, pero eran tantos los problemas de toxicidad y administración surgidos que muchos acabaron tirando la toalla. Los pocos que no han cejado en el empeño han conseguido superar los obstáculos a tiempo para sacar provecho de los conocimientos que la revolución genómica ha sacado a la luz sobre las enfermedades genéticas. «El tratamiento con los oligonucleótidos antisentido está diseñado a medida para las enfermedades de origen genético», explica Brett Monia, sucesor en el cargo de Stanley Crooke, fundador y exdirector general de Ionis. «Es el epítome de la medicina de precisión.»

Krainer, Bennett y sus colaboradores denominaron «nusinersen» al fármaco contra la AME que, inyectado en el líquido cefalorraquídeo, consigue que el gen inactivo de las motoneuronas fabrique la proteína SMN. Junto a Biogen, iniciaron los ensayos clínicos con seres humanos en 2011. Los Larson consiguieron que Emma participase desde el mismo día en que pudo ser admitida: en su segundo aniversario, cuando ya no podía gatear. A la primera dosis, administrada en marzo de 2015, le siguieron en poco tiempo dos más.

En mayo de ese año, Dianne estaba en su dormitorio mientras Emma permanecía en el cuarto de estar próximo. Recuerda que oyó su voz llamándola, cada vez más cercana, por lo que pensó que tenía que venir gateando. Como no creía lo que veían sus ojos, tomó a la niña en brazos, la llevó hasta el comedor y regresó al dormitorio para llamarla: «Emma, ven aquí». La pequeña gateó hasta ella. Entre lágrimas, supo que aquel era un gran avance.

No le faltaba razón. El ensayo clínico del nusinersen tuvo tal éxito que concluyó un año antes de lo previsto. La Agencia Federal de Fármacos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) autorizó su venta con el nombre comercial de Spinraza® en diciembre de 2016. En este momento, más de 8400 pacientes lo están tomando en 40 países. A 25 recién nacidos portadores de la mutación más grave de la AME se les administró al nacer y han cumplido los 4años con un desarrollo normal. Crooke nos confesó que se sentía más que satisfecho por haberlo desarrollado.

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