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1 de Abril de 2015
Reseña

Señalización celular

Sistema interno de comunicación.

CELL SIGNALING. PRINCIPLES AND MECHANISMS
Por Wendell Lim, Bruce Mayer y Tony Pawson. Garland Science. Taylor & Francis Group; Nueva York, 2015.

Poder percatarse de cuanto existe y sucede a su alrededor, para actuar en consecuencia, constituye una de las propiedades distintivas de todos los seres vivos. Las células, unidades fundamentales de la vida, se definen por su capacidad para percibir los estímulos externos y responder a ellos de una manera dinámica. Esa capacidad para recibir información y procesarla con la consiguiente toma de decisiones se asimila a los principios de ingeniería y arquitectura de otros sistemas procesadores de información que rigen los circuitos electrónicos creados por el hombre. En la interfaz entre las propiedades exclusivas de los sistemas vivos y las propiedades más universales de todo sistema que procesa información reside el atractivo del estudio de los mecanismos de señalización celular.

En razón de las condiciones del entorno, los organismos unicelulares absorben nutrientes, evitan toxinas y cambian de forma, expresión génica y metabolismo. En las plantas y animales pluricelulares, se requieren interacciones mucho más complejas entre células y medio exterior. Las células reciben e integran una vasta cantidad de información y la utilizan para tomar decisiones sobre cómo desarrollarse, dividirse, emigrar, adoptar una forma peculiar e incluso morir. Sin tales decisiones, el organismo no podría ni desarrollarse, ni mantener su integridad como entidad viva coherente.

La transmisión de señales en el seno de la célula, entre células y desde el entorno extracelular hacia el interior de la célula constituye un fenómeno crucial para la vida. De la transmisión en todos esos ámbitos se encargan proteínas de señalización, que tejen redes complejas. A su vez, las redes se articulan en largas cadenas en serie, que crean numerosas vías paralelas; por su parte, las trayectorias toman caminos dispares a partir de una misma información común, convergen en nodos intermedios y vuelven a separarse en múltiples efectores. A diferencia de los sistemas ordenados de cables, transistores y demás componentes de las entrañas de los ordenadores y otras máquinas, los mecanismos celulares que procesan las señales constan de una maraña, densamente empaquetada y confinada por una membrana impermeable al agua, de proteínas, lípidos, hidratos de carbono, ácidos nucleicos y otras biomoléculas. Pero el animal de carga del procesamiento son las proteínas, enormemente versátiles en lo que se refiere a los tipos de estructura física que pueden adoptar y en lo concerniente a las reacciones químicas que pueden llevar a cabo. Las enzimas catalizan las reacciones bioquímicas y aportan la base para el metabolismo energético, la replicación, la motilidad y otros comportamientos asociados con la vida. Lípidos, ácidos nucleicos y otros desempeñan un papel de soporte.

Podemos imaginarnos la transferencia de información como una serie de conmutaciones o nodos que pueden cambiar de estado en respuesta a señales de entrada; cuando un nodo cambia de estado, se genera una señal de salida. En la señalización celular, las unidades básicas de información son los cambios de estado de las proteínas. Una proteína ejerce una actividad u otra según experimente o no determinada modificación química (fosforilación de una cadena lateral, por ejemplo). Quizá la proteína no modificada es inactiva (off) y la forma fosforilada es activa (on). El estado de esta proteína se cambia por información (input) procedente de otras proteínas que pueden añadir un grupo fosfato o eliminarlo. En este ejemplo, podemos pensar en enzimas que añaden fosfato (proteína cinasas) y enzimas que eliminan esas marcas (proteína fosfatasas).

No es fácil desenredar la madeja, acotar una señal específica en redes complicadas, ni entender de qué manera ese conjunto de moléculas, genéticamente codificado, puede manejar información compleja y regular la función celular. La señalización celular es ubicua, doquiera que miremos. Se conocen varios miles de proteínas de señalización entre los mamíferos y más de una quincena de segundos mensajeros involucrados en la construcción de sistemas especiales de señalización.

Se forman bucles de realimentación: avanzado el procesamiento de la información, las redes reguladoras presentan componentes que aportan información a los componentes que operan en una fase anterior de la trayectoria. Los bucles de realimentación son procesos que ponen en conexión las señales de salida con la información de entrada. La historia de la realimentación biológica se remonta a 1877, cuando Eduard Pflüger observó que los órganos y otros sistemas satisfacían sus propias necesidades. El desarrollo de esa idea llevó a la teoría de la homeostasis fisiológica, propuesta por Walter Cannon en 1929. Influyó también en Alan Turing y su modelo de formación de patrones, publicado en 1952, en las investigaciones sobre inhibiciones del producto final metabólico y en la autorrepresión de la transcripción. A su vez, sobre los conceptos de realimentación biológica dejaron sentir su peso las teorías sobre oscilación química y el campo de la cibernética. Entender de qué modo unas moléculas sencillas interaccionan específicamente para formar un sistema con propiedades de respuesta emergentes constituye el quid de la señalización celular.

Los bucles se caracterizan por adquirir fuerza suficiente para alterar las propiedades de una vía bioquímica y su respuesta ante los estímulos. Para entender esos sistemas de regulación y sacarles partido convirtiéndolos en diana de estrategias terapéuticas precisamos información cuantitativa sobre el flujo de las señales a lo largo de la vía, así como pistas sobre la secuencia temporal y localización de los puntos de señalización en el interior celular. Por mor de ejemplo, necesitamos explorar las propiedades que determinan si un sistema expresa una respuesta gradual ante un estímulo o si actúa a la manera de un conmutador, cuánto tiempo persiste activada una vía, si los resultados oscilan, si pueden moldearse los componentes con el fin de controlar dichos resultados, etcétera. A lo largo de los últimos años se ha experimentado un notable progreso en el conocimiento de las redes de interacción que actúan como vías de comunicación para la señalización celular, culminando con mapas extensos de «interactomas», basados en datos de interacción genética y física. Resultado de tan compleja conectividad es el control del transporte de membrana, metabolismo celular, traducción de proteínas, conformación y emigración celular, transcripción génica, ciclo celular y supervivencia de la célula.

Las señales procedentes del mundo exterior, detectadas en la membrana, se trasmiten a través del citoplasma, con bucles de realimentación y de prospección en núcleo y orgánulos. Se han venido acumulando pruebas de que la señalización se apoya sobre propiedades dinámicas de las proteínas. Estas transmiten las señales cambiando entre diferentes estados fluctuantes de energía en respuesta a uno o varios estímulos. Los movimientos internos de las proteínas vienen determinados por fuerzas covalentes y no covalentes que las mantienen unidas. Se produce así una sinfonía de modos dinámicos que oscilan a frecuencias que van de los picosegundos a los milisegundos e incluso a los segundos. Las estructuras de una proteína, privilegiadas desde el punto de vista energético, con sus propiedades dinámicas, incluidas las amplitudes y frecuencias de fluctuación entre estados, se hallan codificadas en su secuencia y se encuentran sometidas a presión evolutiva.

Conviene asentar qué tipos de estímulos excitan la célula, es decir, promueven su reacción de respuesta. Los más comunes, que afectan por igual a organismos unicelulares de vida libre y a las células de organismos pluricelulares, son los nutrientes y otras materias primas; también las tensiones del medio. En el caso de los nutrientes, la célula se aprovecha del entorno si los contiene o se desplaza hacia otros puntos de mayor riqueza. Los estímulos físicos o químicos pueden provocar que la célula emigre o se adapte para medrar en un momento duro hasta que mejoren las condiciones. Una célula de levadura, por ejemplo, que se encuentre con deficiencia de fosfato, despliega una respuesta compleja que consiste en reducir al mínimo el consumo de fosfato, potenciar el transporte de fosfato y segregar enzimas (fosfatasas) para liberar fosfato a partir de fuentes ambientales.

En los organismos pluricelulares se requiere la detección de un nuevo conjunto de señales por cada una de las múltiples células que integran órganos y tejidos. Ello permite que las células trabajen coordinadas, a modo de una entidad integrada, en vez de actuar cada una por su cuenta y riesgo. Esas señales locales incluyen soluciones solubles que se difunden hasta distancias muy cortas, señales que se hallan ancladas en la superficie de la célula y solo pueden ser detectadas por las células con las que se encuentran en contacto directo. También se segregan, y se transportan a través del organismo, señales de largo alcance, de muy diversos tipos; merced a ello, las células distantes pueden desenvolverse al unísono.

La actividad de las enzimas de señalización se halla frecuentemente regulada por cambios alostéricos en la conformación inducida. Los inputs más frecuentes que inducen un cambio conformacional son la unión con el ligando y la modificación subsiguiente a la traducción. Esta última aporta una solución rápida y eficiente para cambiar la actividad de las proteínas. La adición y remoción de esas modificaciones están catalizadas por enzimas específicas. El alto número de sitios posibles de modificación, sumado a la diversidad de modificaciones posibles multiplica enormemente el número de estados potenciales de las proteínas, más allá de lo que puede cifrar el genoma.

Compete a las células vigilar sin solución de continuidad el estado interno para ajustarse a las circunstancias y reparar los daños. La palabra homeostasis define la capacidad de los sistemas vivos de ajustar su comportamiento de manera espontánea para mantener un medio intracelular estable, no obstante las condiciones cambiantes del medio. Aunque ello pueda parecer la antítesis de la adaptabilidad, en realidad es otra manifestación de la capacidad de detectar cambios en las condiciones y modificar la actividad celular de acuerdo con los cambios experimentados.

Para mantener el complejo medio molecular interior, los sistemas celulares de señalización tienen que responder ante cualquier información que llegue, por tenue que sea. Basta a veces una molécula incitante, una hormona, por ejemplo, para inducir un cambio general en la célula receptora de la señal, poniendo en tensión el equilibrio entre la vida y la muerte, entre quiescencia o tanda de división celular. Esa capacidad demostrada de amplificar la señal incidente adquiere un redoblado interés si reparamos en que el sistema ha de oponerse a un ruido de fondo plural (fluctuaciones aleatorias de la conformación, de la actividad o de la concentración local de componentes celulares).

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