TRANSLATIONAL ­NEUROSCIENCE
Toward new therapies
Dirigido por Karoly Nikolich y Steven E. Hyman
The MIT Press, Cambridge, Massachusetts, 2015

 

Estamos en la era del cerebro, privilegiada con una financiación generosa de la investigación en neurociencia cognitiva que está transformando la comprensión de la naturaleza humana. Cerebro y médula espinal forman el centro de control nervioso del organismo. Los trastornos del eje cerebro-nervio-músculo son comunes, de difícil diagnóstico, incapacitantes, no bien tratados y a menudo una carga para el individuo y la sociedad. La neurociencia traslacional se ocupa de trastornos graves del cerebro, nervios y músculos. A ella concierne descubrir los mecanismos subyacentes, y opera desde distintos niveles de análisis: molecular, celular, sináptico, reticular, cognitivo y regulador.

Entre otros modelos explicativos, el cerebro puede considerarse una red, un sistema interconexo, en el que los nodos, o unidades, representan regiones especializadas, y los enlaces, o conexiones, simbolizan vías de comunicación. Merced a esa representación abstracta del cerebro como un grafo, hemos ido conociendo, en el transcurso de los últimos años, redes cerebrales funcionales y descifrando sus propiedades topológicas de una forma objetiva. El análisis de grafos ocupa ahora un puesto central en neurociencia traslacional; permite cuantificar las disfunciones cerebrales en términos de reconfiguraciones aberrantes de redes.

Los trastornos cerebrales constituyen un problema de salud pública de primer orden en todo el mundo. Ciertos estudios de la Organización Mundial de la Salud y varias entidades paneuropeas han llegado a la conclusión de que las enfermedades cerebrales constituyen el principal problema de salud en Europa y los países desarrollados. Se les supone responsables del 35 por ciento de la carga total sanitaria. En 2004 había 127 millones de europeos con un trastorno cerebral, con un coste total de 385.000 millones de euros. El 62 por ciento de ese coste correspondía a gastos por enfermedades psiquiátricas y el 38 por ciento restante a enfermedades neurológicas, demencia incluida. En 2010 se realizó un estudio de actualización sobre los costes de los trastornos cerebrales en 30 países europeos y una población de unos 500 millones de habitantes. En ese nuevo estudio se sumaron la anorexia y bulimia nerviosa, el déficit de atención, retraso mental y trastornos de variada índole (hipercinéticos, de conducta, de personalidad, del sueño y trastorno neuromuscular). Se llegó a la conclusión de que un tercio de los ciudadanos europeos —179millones de personas— sufría al menos un trastorno cerebral. El coste sanitario se elevó a 790.000 millones de euros por año, de los cuales, en promedio, la atención sanitaria directa representa el 37 por ciento, los costes directos no médicos el 23 por ciento y los costes indirectos el 40 por ciento.

La neurociencia traslacional se enfrenta a retos importantes. Las terapias disponibles, harto limitadas, se encuentran ancladas en el tiempo, sin avances significativos. Desanimado, el sector farmacéutico ha suspendido las inversiones. Paradójicamente, ese fenómeno ha coincidido con el advenimiento del horizonte esperanzador que dibujan las nuevas técnicas en genómica, biología de células madre y neurociencia. Y así, tras decenios de estancamiento marcados por numerosos fracasos en los ensayos clínicos, muy largos y costosos, estamos trocando pesimismo en optimismo. Aunque el progreso pueda parecernos todavía exasperantemente parsimonioso.

Para situarnos en la perspectiva correcta, identifiquemos los errores del pasado y los obstáculos que persisten. De entrada, la identificación y clasificación de las enfermedades plantean serias dificultades; las definiciones canónicas de las enfermedades psiquiátricas dadas en el DSM han de considerarse heurísticas o meros borradores. Además, las formas comunes de enfermedades neurológicas del desarrollo y neurodegenerativas están influidas por la genética, pero su arquitectura genética resulta mucho más compleja de lo sospechado en un comienzo. No olvidemos tampoco que el cerebro humano vivo es inviolable y las técnicas de neuroimagen, cuya aplicación ha contribuido al conocimiento de las enfermedades, no producen información molecular ni patofisiológica alguna. Todavía dependemos de muestras posmórtem en muchos estudios patofisiológicos. Por fin, no podemos fiar plenamente el conocimiento los trastornos del desarrollo neuronal y los neurodegenerativos en los modelos animales, habida cuenta de la distancia evolutiva que media entre ellos y los humanos.

Las grandes enfermedades neurodegenerativas (alzhéi­mer, esclerosis lateral amiotrófica, párkinson o hun­tington) van asociadas a la acumulación y agregación de proteínas deficientemente plegadas. En la mayoría de los casos, las proteínas con plegamiento aberrante se encuentran en el citoplasma. Sin embargo, los agregados de proteínas que contienen poliglutamina se hallan, de preferencia, en el núcleo. Desde enero de este año, sabemos que esas diferencias en la ubicación determinan la toxicidad. En el alzhéimer, las placas amiloideas y los ovillos de neurofibrillas ofrecen claves importantes. En la esquizofrenia, el autismo y el trastorno bipolar, enfermedades neuropsiquiátricas, que carecen de una neuropatología analizable y específicamente perfilada en sus síntomas, la genética ayuda a identificar los procesos críticos de su patofisiología. El descubrimiento de loci significativos asociados con la enfermedad, así como variantes raras que influyen en la patogénesis, no hubiera sido posible sin una revolución técnica resultante del Proyecto Genoma Humano.

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