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Un código de barras para las neuronas

Con una técnica basada en códigos de barras genéticos se pueden cartografiar con facilidad las conexiones de numerosas células cerebrales. La inesperada complejidad del sistema visual es solo el primero de los secretos revelados.

Con ayuda de la técnica de cartografía MAPseq pueden conocerse los circuitos de innumerables neuronas. Las líneas de colores asocian los somas neuronales con sus respectivos axones en la corteza cerebral de un ratón. [Biorxiv, The Preprint Server for Biology, Laboratorio Cold Spring Harbor; cortesía de Anthony Zador]

En síntesis

Hoy por hoy, continúa siendo lento y costoso descifrar el circuito neuronal que puebla el cerebro de los mamíferos. El cerebro de un ratón ya alberga alrededor de 100 millones de neuronas.

Por esa razón, los investigadores han desarrollado un método capaz de acelerar la cartografía neuronal de manera notable. Se basa en la secuenciación automática del genoma.

En cada neurona se introduce una secuencia de ARN. Luego, se trocea el cerebro en pequeñas porciones y se descifra el ARN que contienen. Ello permite conocer el recorrido de las neuronas.

Sentado en el escritorio de su despacho del Laboratorio de Cold Spring Harbor, el neurocientífico Tony Zador giró el monitor de su ordenador para mostrarme un complicado gráfico de tipo matriz. Imagínese algo parecido a una hoja de cálculo, pero que en lugar de números estuviera llena de colores con diferentes tonos y gradaciones. Sin pensarlo, me explicó: «Cuando cuento a las personas que descubrí la conectividad de decenas de miles de neuronas y les muestro esto, me cortan en seguida con un “¿Eh?” Pero cuando les enseño esto...» Acto seguido, pulsó un botón de la pantalla, donde apareció un modelo tridimensional transparente del cerebro, girando sobre su eje, lleno de incontables nudos y líneas. «Entonces farfullan: “¡Oh!”»

Lo que Zador me enseñó fue un mapa de 50.000 neuronas de la corteza cerebral de un ratón, con indicaciones sobre la localización del soma de cada neurona y de los destinos de sus largos axones. Nunca antes se había trazado un mapa neural de este tamaño con tanto detalle. Tras dejar a un lado el método tradicional de cartografía cerebral, en el que las neuronas se marcan con una sustancia fluorescente, Zador adoptó un método inusual, basado en una tradición de investigación en biología molecular arraigada en el Laboratorio Cold Spring Harbor. Tomó fragmentos de información genómica para introducir una secuencia exclusiva de ARN, o «código de barras», en cada neurona. Luego diseccionó el cerebro como en porciones de una tarta cuadrada e introdujo las porciones en un secuenciador de ADN. El resultado fue una representación tridimensional de 50.000 neuronas de la corteza del ratón (pronto se añadirá un número similar), cartografiadas con una resolución unicelular.

Este proyecto, la obra maestra de Zador, todavía se está perfeccionando. Pero en un artículo recién publicado por Nature, demuestra, junto con otros científicos, que esta técnica, llamada MAPseq (acrónimo de Multiplexed Analysis of Projections by Sequencing, «análisis múltiple de proyecciones mediante secuenciación»), permite localizar nuevos tipos de células y patrones de proyección jamás observados. En el artículo también se señala que este nuevo método de cartografíar de alto rendimiento posee una exactitud muy parecida a la de la técnica fluorescente, el método estándar actual, si bien ofrece mejores rendimientos con un número reducido de neuronas.

El proyecto nació de la frustración de Zador durante su trabajo cotidiano como neurofisiólogo, tal y como relata él mismo con ironía. Zador investiga cómo la percepción auditiva influye en la toma de decisiones de los roedores, es decir, el modo en que su cerebro «oye» los sonidos, la manera en que procesa la información auditiva y cómo determina una acción o conducta. Los registros electrofisiológicos y las demás herramientas tradicionales para abordar estas cuestiones dejaron insatisfecho a este científico con inclinaciones matemáticas. El problema, según Zador, estriba en que no entendemos bien los circuitos de las neuronas, la razón de ser de su «segundo empleo»: crear herramientas para visualizar el cerebro.

El estado actual de la cartografía cerebral está plasmado en el Atlas del Cerebro de Allen, compilado a partir de trabajos llevados a cabo en muchos laboratorios a lo largo de varios años, cuyo costo ascendió a más de 25 millones de dólares [véase «Atlas genético del cerebro», por Allan R. Jones y Caroline C. Overly; Mente y Cerebro n.o 58, 2013]. El atlas de Allen se conoce como atlas de conectividad masiva porque traza las subpoblaciones neuronales conocidas y sus proyecciones en forma de grupos. Ha resultado muy útil para los investigadores, pero no distingue diferencias sutiles dentro de los grupos o subpoblaciones neuronales.

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